Molekulare Zellbiologie der MHC Klasse I-Retention durch das gp40-Protein des Maus-Cytomegalievirus

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Springer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287481932

MHC (major histocompatibility complex)-Klasse I-Moleküle sind Proteine der Zelloberfläche, die eine zentrale Rolle in der antiviralen Immunantwort spielen, indem sie virale Antigene zytotoxischen T Lymphozyten präsentieren, was zur Apoptose der infizierten Zelle und damit zur Kontrolle der Infektion führt. Es ist daher nicht erstaunlich, dass viele Viren Strategien entwickelt haben, um die Erkennung durch MHC-Klasse I-Moleküle zu umgehen und zu persistieren: Es existiert eine Vielzahl viraler Proteine, die in die Antigen-Präsentation eingreifen, die sogenannten Immun-Evasine. Wir beschäftigen uns mit dem Immun-Evasin gp40 des Maus-Cytomegalievirus (MCMV) und haben herausgefunden, dass sich seine Wirkungsweise von der anderer ImmunEvasine unterscheidet: Es bindet MHC-Klasse I-Moleküle, aber führt, anders als andere Immun-Evasine, die direkt interagieren, nicht zu ihrem Abbau durch Proteolyse, sondern gp40 hält intakte Klasse I-Moleküle in einem frühen Kompartiment des sekretorischen Wegs zurück, so dass sie die Zelloberfläche nie erreichen. Wir haben außerdem eine neue Sequenz im gp40-Protein identifiziert, den Linker, der für die Retention von gp40 und damit auch für die Retention von MHC-Klasse I-Molekülen erforderlich ist. Diese Ergebnisse sind bereits in einem Manuskript zusammengefasst und zur Veröffentlichung eingereicht. In dem vorliegenden Projekt werden wir die Voraussetzung der gp40-vermittelten Klasse I-Retention untersuchen, nämlich die intrazelluläre Retention von gp40 selbst: Wir werden die Art der stattfindenden Retention beschreiben, die Funktion der Linker-Sequenz im Retentionsprozess bestimmen und potentielle Bindungspartner von gp40 identifizieren, die die gp40-Retention und somit seine Funktion regulieren könnten. Weiterhin werden wir die direkte Wechselwirkung von Klasse I und gp40 in Zellen genau lokalisieren. Ein tieferes Verständnis der intrazellulären gp40-Retention wird auch die Vielfalt der viralen Strategien zur Immun-Evasion erhellen, die letztendlich für die lebenslange Persistenz mancher Viren verantwortlich sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen