Die Funktion von Zentrosomen in der Zellproliferation, Zellteilung und Entwicklung

• Antragsteller: Dr. Franz Meitinger
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288432512

Zentriole bilden den Kern von Zentrosomen und rekrutieren perizentrioläres Material, das wiederum die Assemblierung von Mikrotubuli initiiert und diese zugleich am Zentrosom verankert. Dadurch entsteht in der Zelle eine im Zentrosom fokussierte Anordnung von Mikrotubuli. Obwohl Zentrosome bereits vor über 100 Jahren entdeckt wurden, ist ihre Funktion in der Zellproliferation, Zellteilung und in der Entwicklung Gegenstand derzeitiger Forschung. Kürzlich wurde im Labor meines Gastgebers ein Inhibitor für die in der Zentriolenbiogenese essentiellen Kinase Plk4 entwickelt, der die Anreicherung von Zentrosom-freien Zellen in einer wachsenden Zellkultur erlaubt. Mein Vorhaben ist es mit Hilfe von Centrinone wichtige Fragen über die Funktionen von Zentrosomen auf zellulärer und entwicklungsbiologischer Ebene zu beantworten. Vorarbeiten im Labor meines Gastgebers haben gezeigt, dass normale Zellen einen von p53 abhängigen Sensor besitzen, welcher Zentrosomenverlust wahrnimmt und Zellen daraufhin in der G1-Phase arretieren lässt. Das erste Ziel dieses Projektes ist es den molekularen Mechanismus zu verstehen, welcher der Wahrnehmung des Zentrosomenverlusts zu Grunde liegt. Dazu wähle ich basierend auf unserem aktuellen Verständnis der Zentrosomenstruktur und -zusammensetzung einen funktionellen Ansatz, um die Aktivierung von p53 durch Zentrosomenverlust zu verstehen. Das zweite Ziel baut auf meiner vorausgehenden Arbeit auf, die zeigt, dass astrale Mikrotubuli unabhängig von Zentrosomen gebildet werden können. Das Ziel ist es zu verstehen, wie diese Zentrosom-unabhängigen astralen Mikrotubuli gebildet werden, und diese Information zu nutzen um ihre Funktion in der kortikalen Anreicherung von kontraktilen Ringproteinen in der Zytokinese zu untersuchen. Im dritten Teil dieses Projektes werde ich humane Embryonalzellen als Modelsystem zur Analyse der Funktion von Zentrosomen und astralen Mikrotubuli in der Spindelorientation während der Entwicklung verwenden. Dabei werde ich im Speziellen die Rolle von Zentrosomen und des NuMA/LGN/Gai Komplexes in der durch Wnt-Signale induzierten Spindelorientierung erforschen. Die vorgeschlagenen Projekte werden die Vorteile von Centrinone als Wekzeug zur Untersuchung von Zentrosomfunktionen in der Zellproliferation, Festlegung der Teilungsebene und der polarisierten Zellteilung während der Entwicklung nutzen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Karen Oegema