Strukturbiologie der cGAS/Mab21 Proteine und deren Ligandenkomplexe

• Antragsteller: Professor Dr. Karl-Peter Hopfner
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288490788

Cyclic GMP AMP-Synthase (cGAS) ist ein Rezeptor des angeborenen Immunsystems. cGAS erkennt cytosolische DNA, welche z.B. bei Infektionen durch intrazelluläre Bakterien, Retroviren oder DNA-Viren auftritt. cGAS gehört zusammen mit den homologen Mab21 Proteinen zu einer kürzlich identifizierten Familie von Nukleotidyltransferasen (Mab21/cGAS Familie), welche in frühen Zelltypdifferenzierungen involviert ist. Während die Aktivität und zelluläre Funktion der Mab21 Proteine noch nicht charakterisiert sind, erzeugt cGAS den sekundären Botenstoff zyklisches GMP AMP (cGAMP), welches die Typ I Interferon-Antwort durch Aktivierung des Adapters und zyklischen Dinukleotid-Sensor STING auslöst. Die derzeitigen strukturellen und funktionellen Daten erklären nicht, wie cGAS durch physiologische, immunstimulatorische Liganden, wie z.B. durch > 45 Basenpaar-DNA aktiviert wird. Wir werden mit strukturellen, biochemischen und zellbasierten Methoden untersuchen wie 1) cGAS durch immunstimulatorische Liganden aktiviert wird, und 2) welche zellulären Liganden und enzymatischen Aktivitäten die nahe verwandten Mab21 Proteine haben. Die erwarteten Ergebnisse werden eine strukturelle und mechanistische Basis bilden, um die Biologie und molekulare Pathologie dieser neuen Familie von Nukleotidyl-Transferasen in molekularen Entscheidungen im Immunsystem oder in der frühen Zelltypdifferenzierung aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen