Die microRNA-30e als Entscheidungsträger in stressinduzierten Signalwegen

• Antragsteller: Professor Dr. Reiner U. Jänicke; Dr. Dennis Sohn
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288531468

Basierend auf ihren Fähigkeiten, die Expression eines Großteils des Proteoms auf post-transkriptionaler Ebene zu modulieren, nehmen kleine (19-23 Nukleotide) nicht kodierende RNA-Moleküle, sogenannte microRNAs (miRs), eine zentrale Stellung in diversen zellulären Prozessen ein. In Ermangelung der Kenntnis ihrer Zielproteine sind jedoch spezifische Funktionen einzelner miRs noch weitgehend unverstanden. Anhand von Microarray-Analysen identifizierten wir neben dem bereits bekannten p53-Ziel miR-34a auch die microRNAs miR-30c und miR-30e, deren Expression ebenfalls durch ionisierende Bestrahlung in Abhängigkeit des Tumorsuppressorproteins p53 induziert wird. Obwohl sich die fünf Mitglieder der miR-30-Familie durch eine identische Seed-Sequenz auszeichnen und dementsprechend ähnliche Ziel-mRNAs erkennen sollten, werden Tumorzellen nur durch Überexpression der miR-30e, nicht aber durch miR-30c, vor der Bestrahlungs-, Etoposid- oder miR-34a-induzierten Apoptose geschützt. Interessanterweise schützt hierbei miR-30e die Zellen nicht nur vor der stressinduzierten Apoptose, sondern treibt diese auch in einen permanenten Zellzyklusarrest (Seneszenz). In Übereinstimmung mit diesen Prozessen beobachteten wir, dass miR-30e die Expression der Caspase-3 und des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors p21 moduliert. Nach eingehender Validierung dieser Sachverhalte werden wir in diesem Projektantrag nicht nur die p53-Abhängigkeit der miR-30e-Expression untersuchen, sondern auch umgekehrt deren Rolle in p53-abhängigen und -unabhängigen stressinduzierten Signalwegen. Anhand verschiedener bioinformatischer und experimenteller Ansätze werden wir darüber hinaus auch weitere miR-30e-Zielproteine identifizieren und diese, ähnlich wie p21, auf deren Einfluss auf miR-30e-regulierte Stressantworten eingehend charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen