Hyper-IgE syndromes: key to understand Staphylococcus aureus immune defense and associated allergy

• Applicant: Professorin Dr. Ellen D. Renner
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine ; Rheumatology
• Term: from 2016 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 288692530

• Final Report Year: 2023

Final Report Abstract

Die Infektionsabwehr von Staphylococcus aureus (S. aureus) sowie dessen Einfluss auf die Allergieentstehung birgt trotz intensiver Forschung weiterhin viele Rätsel. Ähnlich wie bei der atopischen Dermatitis kommt es bei primären Immundefekten aus der Gruppe der Hyper-IgE Syndrome zu rezidivierenden S. aureus Haut- und Atemwegsinfektionen, Ekzem und erhöhtem Serum-IgE. Insbesondere mit Hilfe des autosomal-dominant vererbten HIES, welches durch Mutationen im Gen STAT3 verursacht wird, untersuchten wir, welche Rolle die Virulenz von S. aureus, spezifisches S. aureus IgG und IgE und das Epithel bei Immunantwort gegen S. aureus spielen. Wir beobachteten, dass STAT3-HIES Patienten gleichzeitig mit unterschiedlichen S. aureus- Klonen besiedelt sein können, welche stärker durch die lokale Epidemiologie als durch den zugrunde liegenden Immundefekt bestimmt werden. Diese Erkenntnis unterstreicht eine generelle Abwehrschwäche der Patienten gegenüber S. aureus und die Notwendigkeit einer mikrobiologischen Beurteilung vor einer Antibiotikabehandlung. Eine Immunglobulin- Ersatztherapie der STAT3-HIES Patienten führte zu einer Anhebung des S. aureusspezifischen Immunglobulins G (IgG) und ging mit einem milderen klinischen Krankheitsverlauf einher. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit des humoralen adaptiven Immunsystem und das Potential einer S. aureus-spezifischen Impfstoffentwicklung. Zusätzlich zeigten wir, dass STAT3 für eine optimale Affinitätsreifung und B-Zell-Differenzierung erforderlich ist und die eher unspezifischen hohen IgE-Serumspiegel bei STAT3-HIES Patienten erklärt. Der Vergleich von häufigen bakteriellen Krankheitserregern hinsichtlich des Potenzials, eine Th2-Antwort und eine Serum-IgE-Bindung hervorzurufen zeigte, dass S. aureus Proteine inbesondere bei STAT3-HIES eine Th2 Immunantwort fördern. Da ein ausgewogenes Th2- und Th17-Milieu für die epitheliale Immunität gegen S. aureus entscheidend ist, beurteilten wir schließlich die epidermale Reaktivität von S. aureusspezifischen Serinprotease-ähnlichen (Spl) Proteinen und fanden hierbei heraus, dass Spl Proteine eine Th17-ähnliche Immunantwort an der Haut hervorrufen können und somit den Schutz der antimikrobiellen Barriere verstärken könnten. Zusammenfassend zeigten unsere Ergebnisse, dass STAT3 wesentlich für die spezifische Antikörperbildung ist, defektes STAT3 nicht vor einer S. aureus verursachten proinflammatorische muko-kutanen Reaktion schützt und wie wesentlich die adaptive Immunität für eine adäquate S. aureus Immunabwehr ist, so dass unsere Ergebnisse die Wichtigkeit der Impfstoffentwicklung zur S. aureus-spezifischen Immunisierung unterstreichen nicht nur für die Infektabwehr, sondern auch im Rahmen der allergischer Erkrankungen (TH2-Antwort).

Publications

• Reduced Immunoglobulin (Ig) G Response to Staphylococcus aureus in STAT3 Hyper-IgE Syndrome. Clinical Infectious Diseases, 64(9), 1279-1282.
  Stentzel, Sebastian; Hagl, Beate; Abel, Felicitas; Kahl, Barbara C.; Rack-Hoch, Anita; Bröker, Barbara M. & Renner, Ellen D.
  
• Somatic alterations compromised molecular diagnosis of DOCK8 hyper-IgE syndrome caused by a novel intronic splice site mutation. Scientific Reports, 8(1).
  Hagl, Beate; Spielberger, Benedikt D.; Thoene, Silvia; Bonnal, Sophie; Mertes, Christian; Winter, Christof; Nijman, Isaac J.; Verduin, Shira; Eberherr, Andreas C.; Puel, Anne; Schindler, Detlev; Ruland, Jürgen; Meitinger, Thomas; Gagneur, Julien; Orange, Jordan S.; van Gijn, Marielle E. & Renner, Ellen D.
  
• Impaired memory B‐cell development and antibody maturation with a skewing toward IgE in patients with STAT3 hyper‐IgE syndrome. Allergy, 74(12), 2394-2405.
  van de Veen, Willem; Krätz, Carolin E.; McKenzie, Craig I.; Aui, Pei M.; Neumann, Jens; van Noesel, Carel J. M.; Wirz, Oliver F.; Hagl, Beate; Kröner, Carolin; Spielberger, Benedikt D.; Akdis, Cezmi A.; van Zelm, Menno C.; Akdis, Mübeccel & Renner, Ellen D.
  
• Lung disease in STAT3 hyper‐IgE syndrome requires intense therapy. Allergy, 74(9), 1691-1702.
  Kröner, Carolin; Neumann, Jens; Ley‐Zaporozhan, Julia; Hagl, Beate; Meixner, Iris; Spielberger, Benedikt D.; Dückers, Gregor; Belohradsky, Bernd H.; Niehues, Tim; Borte, Michael; Rosenecker, Joseph; Kappler, Matthias; Nährig, Susanne; Reu, Simone; Griese, Matthias & Renner, Ellen D.
  
• Retained primary teeth in STAT3 hyper-IgE syndrome: early intervention in childhood is essential. Orphanet Journal of Rare Diseases, 15(1).
  Meixner, Iris; Hagl, Beate; Kröner, Carolin I.; Spielberger, Benedikt D.; Paschos, Ekaterini; Dückers, Gregor; Niehues, Tim; Hesse, Ronny & Renner, Ellen D.
  
• Molecular Assessment of Staphylococcus Aureus Strains in STAT3 Hyper-IgE Syndrome Patients. Journal of Clinical Immunology, 42(6), 1301-1309.
  Schwierzeck, Vera; Effner, Renate; Abel, Felicitas; Reiger, Matthias; Notheis, Gundula; Held, Jürgen; Simon, Valeska; Dintner, Sebastian; Hoffmann, Reinhard; Hagl, Beate; Huebner, Johannes; Mellmann, Alexander & Renner, Ellen D.