Evidenz basierte experimentelle Behandlung von Zapfenphotorezeptordegeneration

• Antragstellerin: Dr. Dragana Trifunovic
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289152019

Der Verlust von Zapfenphotorezeptoren führt zu schweren Beeinträchtigungen des Sehvermögens und zur Erblindung. Bei erblichen neurodegenerativen Erkrankungen der Netzhaut kann der Verlust von Zapfen sowohl durch primäre genetische Defekte in den Zapfen selbst, als auch durch primäre Stäbchendegeneration ausgelöst werden. Bei letzterem, wie z.B. bei der Retinitis Pigmentosa, führt der primäre Stäbchendefekt zu einem sekundären, mutationsunabhängigem Zapfenverlust. Während der Verlust der Stäbchenphotorezeptoren nur relativ geringe Auswirkungen auf das menschliche Sehvermögen hat und bei Patienten häufig gar nicht bemerkt wird führen sowohl primäre als auch sekundäre Zapfendegeneration zur Blindheit. Das Design von neuartigen, rationalen Therapien zur Vermeidung von Zapfendegeneration bedarf eines tiefgehenden Verständnisses der molekularen Prozesse die zum Zapfentod führen.Das Wissen um die neurodegenerativen Mechanismen, die dem Zapfensterben zugrunde liegen ist jedoch nach wie vor unzureichend. In der Vergangenheit konnten wir bereits zeigen, dass die primäre Zapfendegeneration von nicht-apoptotischen Mechanismen bestimmt wird, insbesondere von erhöhter Histondeacetylase (HDAC) Aktivität. Daher ist es das erste Ziel dieser Studie die in vivo neuroprotektiven Eigenschaften von verschiedenen HDAC Inhibitoren in Mausmodellen zur primären Zapfendegeneration zu untersuchen. Zu diesen Tiermodellen gehören die cone photoreceptor function loss 1 (cpfl1) und die Zapfen spezifische cyclic nucleotide gated channel Knockout Maus (Cnga3 KO). Dabei sollte die Verwendung von HDAC Inhibitoren, die bereits für andere Indikationen klinisch erprobt wurden, eine spätere klinische Translation erleichtern. Das zweite Ziel ist es, anhand von Studien der rd1 und rd10 Mausmodelle, ein weitergehendes Verständnis für die Mechanismen der sekundären, mutationsunabhängigen Zapfendegeneration zu schaffen. Dieser Projektteil ist fokussiert auf die Identifikation von Schlüsselfaktoren des sekundären Zapfenzelltods und der in vitro Analyse von charakteristischen apoptotischen und nicht-apoptotischen Prozessen und Markern. Deren Beteiligung und Potential als Targets für neuroprotektive Behandlungen wird anschließend anhand von ex vivo Studien in organotypischen Netzhaut-Explantatkulturen bestätigt und bewertet. Dieses Forschungsprojekt wird dabei helfen bereits verfügbare HDAC Inhibitoren, die geeignet sind eine primäre Zapfendegeneration aufzuhalten, zu identifizieren und somit für weitere prä-klinische und klinische Studien den Weg bereiten. Gleichzeitig wird das Projekt die Mechanismen der sekundären Zapfendegeneration weiter aufklären und neue Targets für die Therapieentwicklung für Photorezeptordegeneration im Allgemeinen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen