Sepsisinduzierte neurokognitive Defizite - Mechanismen der Dysfunktion und des Zelltods von Neuronen

• Antragsteller: Dr. Julius Emmrich; Professor Dr. Michael Thomas Heneka; Professor Jonas Neher, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289190824

Patienten, die aufgrund einer schweren Erkrankung auf der Intensivstation behandelt werden, leiden häufig nach ihrer Entlassung an einer neu aufgetretenen, lange anhaltenden und möglicherweise permanenten Einschränkung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Bei mehr als einem Drittel aller intensivpflichtigen Patienten bestehen ausgeprägte kognitive Defizite für die Dauer von mehr als einem Jahr nach Entlassung fort. Dabei handelt es sich auch um ein zunehmendes gesundheitsökonomisches Problem, da aufgrund verbesserter Behandlungsmethoden die Zahl an weltweit behandelten Intensivpatienten stetig wächst. Sepsis, eine lebensbedrohliche generalisierte Entzündungsreaktion, ist eine der führenden Aufnahmediagnosen auf der Intensivstation und häufig Wegbereiter für ausgeprägte, lange anhaltende kognitive Einschränkungen. Neuroinflammation (d.h. Aktivierung von Mikroglia, der Immunzellen des zentralen Nervensystems) und neuronaler Zelltod, die eine diffuse Hirnschädigung und -atrophie zur Folge haben, sind ein häufiger Befund. Jedoch ist die zugrundeliegende Pathophysiologie bisher kaum untersucht und es existieren keine Behandlungsmöglichkeiten.Phagozytose durch Mikroglia (d.h. gezielte Aufnahme und Verdauung z. Bsp. von Zellmaterial) ist im zentralen Nervensystem ein wichtiger selbstregulatorischer Vorgang. Die Phagozytose abgestorbener oder sterbender Neuronen dient unter anderem dazu, eine Gewebsschädigung durch die beim Zerfall einer Zelle freigesetzten toxischen intrazellulären Bestandteile zu verhindern. Bisher wurde davon ausgegangen, dass mikrogliale Phagozytose ausschließlich sekundär als Folge irreversibler, den neuronalen Zelltod herbeiführender Veränderungen auftritt. Unsere Vorarbeiten zeigen jedoch, dass auch funktions- bzw. lebensfähige Neuronen und/oder Synapsen im Rahmen neurofinflammatorischer Prozesse phagozytiert werden. Folglich ist anzunehmen, dass neuronaler Zelltod und/oder der Verlust von Synapsen auch primär durch mikrogliale Phagozytose versursacht werden kann. Das Ziel dieses Antrags ist daher die Untersuchung der Auswirkung mikroglialer Phagozytose von Neuronen und/oder Synapsen auf die kognitive Leistungsfähigkeit nach Sepsis. Zu diesem Zweck werden wir histologische und molekularbiologische Untersuchungen sowie Verhaltenstests in phagozytosedefizienten Knockout-Mausstämmen während und nach endotoxininduzierter bzw. durch zökale Ligation und Punktion induzierter Sepsis durchführen. Zusätzlich werden wir mit Hilfe von Intravitalmikroskopie die Veränderungen in der Mikroglia-Neuron Interaktion direkt visualisieren. Unsere Ergebnisse werden zeigen, ob phagozytosehemmende Medikamente zukünftig einen therapeutischen Ansatz für die Behandlung kognitiver Defizite nach Sepsis darstellen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen