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Projekt
Die Funktion des sensiblen Nervensystems im subchondralen Knochenremodelling und der synovialen Entzündung in der OA Pathologie
Antragstellerin
Professorin Dr. Susanne Grässel
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277277765
Die Gelenke sind von Calcitonin gene-related Peptide (alpha-CGRP)- und Substanz P (SP) positiven sensiblen Nervenfasern innerviert und es gibt hinreichend Evidenz, das sensible Neurotransmitter entscheidende trophische Effekte ausüben, welche essentiell für den physiologischen Knochenmetabolismus und das physiologische Knochenremodelling sind. Veränderungen der sensiblen Gelenksinnervation könnten mitverantwortlich für degenerative Erscheinungen sein, welche zur Entwicklung von Osteoarthrose (OA) beitragen. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, welche abhängig von Veränderungen in der sensiblen Gelenksinnervation und des entsprechenden sensiblen Neurotransmittermilieus zu einem aberranten Knochenremodelling während der OA-Pathogenese beitragen, sind im noch wenig bekannt. In der ersten Förderperiode haben wir beobachtet, dass die Knorpelmatrixdegradation in beiden Neuropeptid-defizienten Mausstämmen beschleunigt war. Dies wurde von veränderten biomechanischen Eigenschaften (erhöhte Steifigkeit) der Knorpelmatrix im Vergleich zu den Wildtypen begleitet, welches über Indentation-type AFM (IT-AFM) erhoben wurde. Mittels µCt und hochauflösenden nanoCT detektierten wir, dass beide Neuropeptide vor DMM-induzierter subchondraler Knochendegeneration und -Sklerose sowie ektopischer Knochenbildung im Meniskus schützen, was die Knochenmikroarchitektur schon während einem frühen OA-Stadium beeinträchtigt. Beide sensiblen Neuropeptide und ihre entsprechenden Rezeptoren sind in die Mechanotransduktion in murinen Makrophagen involviert, welche den Einfluss der Neuropeptide auf die Zelladhäsion und die ROS-Produktion moduliert. Zusammengenommen implizieren unsere Daten, dass SP und CGRP eine schützende Funktion für Knochen und Knorpel im Kontext von strukturellen und mechanischen Eigenschaften ausüben. Wir vermuten, dass sensible Neuropeptide den Metabolismus und den Phänotyp von Osteozyten in Antwort auf abnormale mechanische Belastung während der OA Pathogenese beeinflussen und dass sie in inflammatorische Prozesse im Gelenk involviert sind. Hier wollen wir den Beitrag definieren, den sensible Neuropeptide an zellulären Veränderungen von Osteozyten während der spontanen und DMM induzierten OA Pathogenese (plus Laufband) haben (WP1). Zweitens möchten wir den Einfluss von sensiblen Neuropeptiden auf die Einwanderung, Aktivität und Reifung von mononukleären Zellen, hauptsächlich Makrophagen, und pro-inflammatorischen Faktoren in der Synovialmembran während der spontanen und DMM induzierten OA Pathogenese (plus Laufband) aufklären (WP2). Zuletzt wollen wir analysieren, wie sich die intra-artikuläre Injektion von alpha-CGRP und SP exprimierenden rAAV5 Viren auf die pathophysiologischen Veränderungen des Gelenks nach OA Induktion via DMM auswirkt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
