Neue Funktionen der mitochondrialen Präsequenzprozessierungsmaschinerie in physiologischen und pathophysiologischen Prozessen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Friederike-Nora Vögtle
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289336601

Der Prozessierung von Präsequenzen kommt eine zentrale Funktion in der mitochondrialen Proteinbiogenese und Proteostase zu. Die essentielle mitochondriale Prozessierungsprotease MPP entfernt Präsequenzpeptide von der überwiegenden Mehrheit der vom Cytosol importierten Vorstufenproteine. Die abgespaltenen Präsequenzen werden im Anschluss von der Cym1/PreP Oligopeptidase abgebaut. Eingeschränkte MPP Aktivität löst eine mitochondriale Stressantwort aus, deren Signalweg und Ausführung zum Ausgleich mitochondrialer Dysfunktionen noch gänzlich unbekannt sind. Mutationen in MPP und eine verringerte Cym1/PreP Aktivität stehen im Zusammenhang mit Epilepsie und der Alzheimer Erkrankung. Die zugrunde liegenden pathologischen Mechanismen und Konsequenzen sind noch nicht aufgeklärt. Das Ziel dieses Emmy-Noether-Antrages ist die umfassende Analyse der mitochondrialen Proteasen MPP und Cym1/PreP unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. Hierfür werde ich (1) die durch MPP-Beeinträchtigung hervorgerufene mitochondriale Stressantwort analysieren, (2) die pathophysiologischen Konsequenzen der Epilepsie-verursachenden Mutation in MPP aufklären und (3) den Abbau von Amyloid-beta Peptiden durch Cym1/PreP und den pathologischen Mechanismus von mitochondrialem Amyloid-beta in der Alzheimer Erkrankung untersuchen. Durch die Kombination von in vitro, in organello und in vivo Versuchen in verschiedenen Modellorganismen (Hefe, Zellkultur, Mäuse, Patienten-abgeleitete Zelllinien) werden die neuen Rollen der Präsequenzprozessierungsmaschinerie aufgeklärt werden.Die MPP-verbundene Stressantwort wird mit globalen proteomischen und transkriptomischen Ansätzen analysiert werden, gefolgt von detaillierten molekularen und funktionalen Analysen der beteiligten Proteine. Dies wird auch wertvolle Grundlagen für das Verständnis von MPP Defekten in humanen Erkrankungen liefern. Im Besonderen möchte ich die Epilepsie-auslösende Mutation in der MPP Untereinheit PMPCB mechanistisch durch biochemische und zellbiologische Ansätze aufklären. Die pathophysiologischen Konsequenzen der Mutation werden an aus Patientenfibroblasten-generierten induzierten pluripotenten und daraus differenzierten neuro-epithelialen Stammzellen untersucht werden. Die Rolle von Mitochondrien in der Alzheimer Erkrankung wird mit einem in vivo Modell zur Aufklärung der Toxizität verschiedener Amyloid-beta Formen und ihres Abbaus durch die mitochondrialen Peptidasen Cym1/PreP und Ste23/IDE analysiert werden. Die hieraus gewonnenen Daten werden auf humane Zellkultur und Mausmodelle übertragen um den Einfluss der mitochondrialen Präsequenzprozessierungsmaschinerie auf die Pathogenese und Progression der Alzheimer Erkrankung aufzuklären. Zusammengefasst verfolgt dieser Emmy-Noether-Antrag die Aufklärung des mechanistischen Prinzips der mitochondrialen Stressantwort und der Pathogenese neurologischer Erkrankungen ausgelöst durch eine dysfunktionale mitochondriale Präsequenzprozessierungsmaschinerie.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen