Die Rolle des p75 Neurothrophin Rezeptors (p75NTR) in der Struktur und Funktion der nukleären Pore in neuralen Stammzellen

• Antragsteller: Professor Christian Schachtrup, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289346720

Astrozyten sind hochkomplexe Zellen, die in fundamentalen, biologische Prozessen zur Aufrechterhaltung der normalen Hirnfunktion eine zentrale Rolle spielen. Ein wichtiges Merkmal der Astrozyten ist ihre Antwort auf Verletzungen. Reaktive Astrozyten grenzen die verletzte Region von gesundem Gewebe durch die Bildung einer Glianarbe ab, welche neuronale Regeneration inhibiert. Es ist mittlerweile gut beschrieben, dass die zur Narbe beitragenden Astrozyten morphologisch und funktionell unterschiedlich sind. Interessanterweise können adulte neurale Stammzellen (NSZ) aus der subventrikulären Zone (SVZ) zur Bildung der Astrozyennarbe beitragen. Im gesunden Hirn fügen SVZ NSZ kontinuierlich neue Neurone zum Schaltkreis des Richkolben bei. Allerdings ändern NSZ aus der SVZ nach Verletzung oder Krankheit des zentralen Nervensystems ihren Migrationspfad zur Läsionsgegend und differenzieren hauptsächlich zu Astrozyten. Die TGF-beta Superfamilie ist ein Familie wichtiger Wachstumsfaktoren, die die Aufrechterhaltung und Differenzierung der NSZ zu Astrozyten reguliert. Bisher ist allerdings der molekulare Mechanismus der NSZ Antwort auf die TGF-beta Superfamilie Signalübertragung und der Beitrag der SVZ-abgeleiteten neugeborenen Astrozyten zu Regenerationsprozessen nicht bekannt. Der p75 Neurotrophin Rezeptor (p75NTR) reguliert die Struktur der Kernpore und die durch TGF-beta ausgelöste Signalübertragung in Astrozyten und kontrolliert dadurch die Astrozytenaktivierung. Interessanterweise ist der p75NTR in NSZ auch in der Nähe der Kernpore lokalisiert. Wir beabsichtigen die Rolle von p75NTR in der Struktur und Funktion der Kernpore und dessen Funktion im Zellschicksal der NSZ zu untersuchen. Wir werden die perinukleäre Lokalisation von p75NTR in proliferierenden und differenzierenden SVZ-abgeleiteten NSZ in vitro und in vivo mittels hochauflösender Mikroskopie untersuchen. Um die Rolle von p75NTR im Zellschicksal der SVZ NSZ zu untersuchen, werden wir p75NTR-/- Mäuse mit Mäusen die das induzierbare Nestin-Cre-ERT2/R26R:YFP Transgen tragen kreuzen und das Zellschicksal der SVZ-abgeleiteten NSZs in einem Mausmodell für Hirn Trauma untersuchen. Proteolytisch gespaltenes p75NTR interagiert mit der Kernpore in Astrozyten um die TGF-beta Signalübertragung zu unterstützen. Wir werden den durch p75NTR verwendeten Mechanismus zur Kontrolle des NSZ Zellschicksals untersuchen. Wir werden die Rolle von p75NTR in TGF-beta/BMP-induzierten Signalwegen in NSZ und schliesslich die Effekte der Spaltung von p75NTR in der NSZ Differenzierung in vivo untersuchen. Das Verstehen der zellulären und molekularen Mechanismen, die die neuronale Differenzierung in ZNS Krankheiten regulieren ist wichtig für die Entwicklung von neuen therapeutischen Ansätzen zur Förderung von funktionaler Regeneration.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen