Duale Zellzyklus Checkpoint Inhibition als eine therapeutische Strategie für die Behandlung KRAS- oder BRAF-getriebener Neoplasien

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Reinhardt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289354784

KRAS ist eines der am häufigsten mutierten Onkogene in humanen Tumoren. Da die direkte Inhibition von KRAS schwierig ist, wurden indirekte Ansätze entwickelt. Diese Ansätze zeigen präklinische Aktivität und verschiedene Trials testen diese Regime klinisch. Allerdings ist bisher kein klinisch praktikables Regime verfügbar. Wir konnten zeigen, dass KRAS-getriebene Bronchialkarzinome von funktionellem Zellzyklus Checkpoint Signaling durch Chk1 und MK2 abhängig sind. Unser Ansatz unterscheidet sich daher von anderen, da wir nicht in Signaling Pathways direkt downstream von KRAS eingreifen. Wesentliche Fragen hinsichtlich dieses neuen Ansatzes bleiben jedoch aktuell unbeantwortet. Z.B. Sind andere Kinasen, wie ATM oder Chk2, ähnlich gute Zielstrukturen für Checkpoint-inhibierende Therapien? Zeigen andere KRAS- oder BRAF-getriebene Neoplasien eine ähnliche Checkpoint Abhängigkeit? Können mittels Immunhistochemie Biomarker charakterisiert werden, um Checkpoint-abhängige Malignome zu identifizieren? Um diese Fragen zu beantworten und die klinische Entwicklung einer dualen Checkpoint Blockade voranzutreiben werden wir drei spezifische Ziele verfolgen:Ziel 1: Validierung von onkogenen KRAS- und BRAF Mutationen als Prädiktoren für Checkpoint Abhängigkeit.Ziel 2: Überprüfung ob ATM- oder Chk2 Inhibitoren gleichwertige Kombinationspartner für MK2 Inhibitoren sind, wie Chk1 Inhibitoren.Ziel 3: Etablierung immunhistochemischer Biomarker für die Prädiktion einer klinisch-relevanten Checkpoint Abhängigkeit.Diese Ziele testen die Hypothesen, dass 1) KRAS- und BRAF Mutationen generalisierbare Prädiktoren für Checkpoint Abhängigkeit darstellen, 2) ATM- und Chk2 Inhibitoren, Chk1 Inhibitoren in einem dualen Checkpoint Blockade Regime ersetzen können und 3) dass neben Sequencing-basierten Ansätzen immunhistochemische Biomarker identifiziert werden können, die eine klinisch-relevante Checkpoint Abhängigkeit sicher prädizieren können. Die Beantwortung dieser Fragen in relevanten autochthonen Mausmodellen und klinischem Material ist essentiell für die weitere klinische Validierung unseres Konzeptes der dualen Checkpoint Inhibition für die Behandlung von KRAS- oder BRAF-getriebenen Malignomen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen