Rolle und Wirkmechanismus der Glutamatdehydrogenase in der Helminthen-getriebenen Regulation von Eikosanoiden und Typ 2 Immunantworten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Esser-von Bieren
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289419302

Weltweit leiden mehr als 500 Millionen Menschen an chronischen Atemwegsentzündungen wie dem allergischen Asthma oder Nasenpolypen. Leider ist ein signifikanter Teil der betroffenen Patienten nur schwer therapierbar. In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass Wurmparasiten Moleküle produzieren können, die allergische Entzündungen unterdrücken. Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es, immunregulatorische Effekte und Moleküle eines Wurmparasiten mechanistisch zu charakterisieren, verbunden mit der Hoffnung, die gewonnenen Erkenntnisse für die Behandlung von Atemwegsentzündungen nutzbar zu machen. In unseren bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass ein Extrakt aus Larven des Darmparasiten Heligmosomoides polygyrus bakeri (“HpbE”) Fresszellen (Makrophagen) so umprogrammiert, dass sie allergische Entzündungen unterdrücken können. Insbesondere konnten wir zeigen, dass HpbE den Lipidmediatorstoffwechsel von Makrophagen so verändert, dass hauptsächlich regulatorische und in der Lunge anti-entzündliche Botenstoffe wie das prostaglandin E2 (PGE2) gebildet werden. Weiterhin waren Makrophagen, denen das Enzym Cyclooxygenase 2 (COX2) fehlt, nicht mehr in der Lage, allergische Immunantworten zu unterbinden. Wir konnten auch erste Moleküle und Mechanismen, die für diese Immunregulation (mit-) verantwortlich sind, identifizieren. Im Fortsetzungsantrag soll nun die immunregulatorische Wirkung des bisherigen Hauptkandidaten (Hpb Glutamatdehydrogenase, GDH) validiert und der Wirkmechanismus dieses Proteins aufgeklärt werden. Zum Zeitpunkt der Antragsstellung wird die Expression und Aufreinigung der Hpb GDH optimiert, um das Protein in guter Qualität und in größerem Maßstab herstellen zu können. Daneben konnten wir einen monoklonalen Antikörper gegen die Hpb GDH herstellen. Auf dieser Basis soll nun untersucht werden, ob und wie die GDH vom Parasiten in die Immunzellen des Wirts gelangt und ob es dadurch zu einer Verschiebung des Lipidmediator- und Glutamin-stoffwechsels kommt. Die Wirksamkeit der Hpb GDH sowie deren Wirkmechanismen sollen anschließend sowohl im Allergie- und Infektionsmodell in der Maus als auch in humanen Makrophagen validiert werden. Darüber hinaus haben wir durch Transkriptions (RNAseq) Analysen erste Hinweise darauf erhalten, dass epigenetische Mechanismen (vorallem Histonmodifinkationen) eine entscheidende Rolle bei der immunregulatorischen Wirksamkeit des Gesamtextrakts (HpbE) spielen. Mittels epigenetischer Analysen (ChIPseq) und durch Hemmung der identifizierten Mechanismen (z.B. HDACs) soll nun untersucht werden, welche Rolle Histonmodifikationen für die Modulation des Lipidmediatorstoffwechsels und der Funktion von Makrophagen durch HpbE und Hpb GDH spielen. Insgesamt sollen unsere Arbeiten zu einem besseren Verständnis der Regulation von angeborenen Immunantworten im Kontext allergischer Entzündungen beitragen und eine mögliche Translation in neue Therapien ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Matthias Feige