Komponenten unterschiedlicher ländlicher Umweltbedingungen vermitteln einen Schutz vor Asthma im Kindesalter über A20-vermittelte Immuneffekte in dendritischen Zellen auf regulatorische T-Zellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Bianca Schaub
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289476879

Das Ziel dieses Antrags ist es unterschiedliche Immunmechanismen zu identifizieren, die vor Asthma im Kindesalter schützen. Dies wird durch Untersuchung des Immunsystems (peripheres Blut von Kindern, isolierte Zellen, Zell-Linien) nach Stimulation mit verschiedenen Stallstäuben aus Europa (Deutschland/Finnland) und China durchgeführt. Die einmalige natürliche Exposition zu zwei sehr unterschiedlichen ländlichen Umweltbedingungen in Europa und China stellt eine einzigartige Möglichkeit dar, zu untersuchen über welche spezifischen Immunmechanismen von dendritischen Zellen (DZ) und regulatorischen T-Zellen (Tregs) der Schutz vor Asthma im Kindesalter vermittelt wird. Dies wird im Vergleich von Kindern mit Asthma und einem Schutz vor Asthma untersucht. Da A20 (anti-entzündlich) und Inflammasom-Regulation in Vorstudien nach Stimulation mit verschiedenen Stallstäuben unterschiedlich exprimiert waren, wird die spezifische Rolle von A20 und des Inflammasoms im Detail untersucht. Es werden A20-mediierte Effekte von DZ auf Tregs nach Stimulation mit den verschiedenen Stallstäuben untersucht. Die Tregs werden bzgl. ihrer Anzahl, Funktion, Methylierung, Azetylierung (FOXP3 Promoter) und mTOR Signalwegen untersucht, mittels funktioneller, epigenetischer und Phosphorylierungsexperimenten. Weiterhin werden die Signalwege der A20 Regulation in DZs und die Inflammasom Aktivierung nach Stimulation mit den verschiedenen Stallstaub-Extrakten untersucht. Zudem möchten wir den Effekt der A20-Regulation in DZ und Inflammasom auf die Treg-vermittelte Suppression untersuchen. Schließlich wird in einem proof- of-principle Experiment überprüft, ob die A20-DZ-Treg Regulation in Kindern, die vor Asthma geschützt sind im Vergleich zu Kindern mit Asthma so vermittelt werden. Im zweiten Schritt untersuchen wir die relevanten Komponenten der verschiedenen Stallstäube, indem wir Metabolite von Mikroben per Massenspektrometrie untersuchen und deren Einfluss auf die Immunregulation analysieren. Basierend auf der Rolle von kurzkettigen Fettsäuren in der Regulation von Tregs sowie bei entzündlicher Darmerkrankung und vermutlich auch für die Allergische Atemwegsentzündung in der Maus, werden wir dann spezifische Effekte kurzfettigen Fettsäuren auf die A20-vermittelte DZ und Treg Immunregulation untersuchen. Wir sind für dieses Folgeprojekt nun in einer einmaligen Situation, da wir i) eine Vielzahl von verschiedenen Stallstäuben aus unterschiedlichen bäuerlichen Umgebungen aus Europa (Deutschland / Finnland) und China zur Verfügung haben, um die entscheidenden Immunmechanismen untersuchen zu können und ii) parallel dazu 2 große Kohorten von Kindern rekrutiert haben, die durch ein Risiko bzw. einen Schutz vor Asthma charakterisiert sind. Daher haben wir nun die hervorragende Ausganglage geschaffen, die relevanten Immunmechanismen für die Translation in zukünftige primäre und sekundäre Präventionsstrategien für das Asthma bronchiale im Kindesalter zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen