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Components of distinct rural environments confer asthma protection in childhood via A20-mediated immune effects in dendritic cells on regulatory T cells

Subject Area Pediatric and Adolescent Medicine
Rheumatology
Term from 2015 to 2019
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 289476879
 
Final Report Year 2019

Final Report Abstract

Das Hauptresultat dieses Projekts besteht darin, dass unterschiedliche ländliche Umweltbedingungen, wie Bauernhöfe, einen Schutz durch einen Mechanismus anti-inflammatorischer Immunregulation vermitteln. Dieser sog. NF-κB-Signalweg hat einen zentralen anti-inflammatorischen Regulator namens A20 (TNFAIP3). Wir zeigen, dass dieser zentrale Regulator im Blut von Kindern mit manifestem Asthma signifikant niedriger exprimiert war. Durch Stimulation des Blutes mit „Asthma-protektivem“ Staub von verschiedenen Bauernhöfen in der Petrischale konnte dieser auf das Niveau von gesunden Kindern „angehoben“ werden. Zudem haben wir identifiziert, dass die Kinder bereits bei Geburt weniger A20 exprimieren, die später im Kindesalter ein Asthma entwickeln. Daher schlagen wir vor, diesen zentralen Regulator als Biomarker im frühen Kindesalter zu nutzen, um potenziell die spätere Entwicklung von Asthma vorherzusagen. Als Bestätigung unserer Daten der „Umwelt-vermittelten Asthma-Protektion“ konnten wir zeigen, dass der „Asthma-protektive Bauernhofeffekt“ mit einer reichen Mikrobiota im Hausstaub assoziiert ist. Diese könnte als Modell eines gesundheitsfördernden Innenraum-Mikrobioms verwendet werden. Wir konnten zudem nachweisen, dass deutsche (Nicht-Bauernhof)-Kinder, die in Innenräumen mit einer vergleichbaren Mikrobiota wie in finnischen Bauernhöfen aufwachsen, ebenfalls ein geringeres Asthma-Risiko haben. Daher scheint der Schutz auch Nicht-Bauernhäusern gewährleistet zu sein. Somit könnte die Zusammensetzung von Mikrobiota in Innenräumen als definierbarer, reproduzierbarer Prädiktor für das Asthma-Risiko und als potenziell modifizierbares Ziel zur Asthma-Prävention dienen. Weiterhin konnten wir unsere Erkenntnisse über die „Umwelt-vermittelte Asthma-Protektion“ durch eine frühzeitige Immunregulation in zwei weiteren Studien untermauern. Um die in vivo-Relevanz regulatorischer T-Zellen (Tregs) zu beurteilen, konnten wir eine Verschiebung der Treg-Zahlen im Blut von Kindern zwischen 4,5 und 6 Jahren nachweisen. Im Alter von 4,5 Jahren hatten Bauernkinder, die vor Asthma geschützt sind höhere Tregs, während diese im Alter von 6 Jahren bei Bauernkindern sogar niedriger waren. Dies deutet darauf hin, dass nach einem kritischen Zeitfenster (im Alter von etwa 6 Jahren) eine Erhöhung der Tregs nicht mehr erforderlich ist, um Bauernkinder vor Asthma zu schützen. Neben Tregs konnten wir zudem erhöhte CD3+CD8low(CD25+) T-Zellen bei Asthmatikern im Vergleich zu Nichtasthmatikern bei Bauernkindern nachweisen. Während wir TNFAIP3 und den NF-κB Signalweg als wichtigen Schlüsselfaktor für die Asthmaprotektion identifizieren konnten, zeigten andere Mechanismen wie die Entzündungs- und Immunproteasom-Regulation keinen so deutlichen Effekt und wurden nicht weiterverfolgt. Neben dem Bauernhofeffekt, der in einer Vielzahl epidemiologischer Studien bestätigt wurde, konnten wir erstmals nachweisen, dass auch ländliche Umgebungen per se einen asthma-protektiven Effekt haben, wie wir in unserer internationalen Zusammenarbeit mit der großen pädiatrischen Kohorte in China zeigen konnten. Neben diesen externen Einflussfaktoren konnten wir auch die Rolle genetischer Variationen im IL-33-Gen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Heuschnupfen im Alter von 6 Jahren nachweisen. In der PASTURE Bauernstudie konnten wir zudem zeigen, dass Kinder mit früher atopischer Dermatitis ein höheres Risiko für späteres Asthma und Nahrungsmittelallergien mit 6 Jahren haben. Durch die Verwendung von Multiplex Expression Analysen statt Einzelgenen konnten wir zudem neue interessante Signalwege und vielversprechende zentrale Regulatoren wie den MAPK-Signalweg (mit DUSP1) identifizieren. Zusammenfassend sind diese Ergebnisse für die Asthmaprotektion von entscheidender Bedeutung, da sie mehrere Möglichkeiten der Translation aufzeigen. Wiederholt wurde nun gezeigt, dass Staub vom Bauernhof eine zentrale Rolle beim Schutz vor Asthma spielt und unsere Studie deutet darauf hin, dass dieser a) potenziell sogar zum Schutz bei Kindern mit manifestem Asthma eingesetzt werden könnte und b) TNFAIP3-Expression im frühen Lebensalter als Prädiktor für die spätere Asthmaentwicklung verwendet werden könnte. Zudem ist es mit dem robusten und geradlinigen Ansatz zur Definition von bäuerlicher Mikrobiota nun möglich, mit einem bestimmten Indoor-Mikrobiom das verbundene Potenzial der Asthmaprotektion zu bewerten und möglicherweise geeignete Spender-Mikrobiota für Interventionen auszuwählen.

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