Vulnerarbilität und Resilienz in der Pathogenese von Furchtgedächtnissen - Bedeutung neuropeptiderger Modulation im Gyrus Dentatus
Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In unserem Projekt untersuchten wir die mutmaßliche Rolle von GABAergen Interneuronen und ihren charakteristischen Neuropeptiden (Neuropeptid Y, NPY und Cholecystokinin, CCK) im Gyrus dentatus (DG) für die Bewältigung von Stress und traumatischen Ereignissen. Unsere Daten zeigen, dass die von uns zuvor beobachteten protektiven Wirkungen einer Haploinsuffizienz der Glutamatdekarboxylase 65 wahrscheinlich auf eine verringerte Expression des Enzyms im dorsalen DG zurückzuführen sind. Tatsächlich rief ein gezielter Knockdown dieses Enzyms im dorsalen, aber nicht im ventralen DG anxiolytische Effekte bei naiven Tieren und protektive Effekten gegen Angstzustände und Gedächtnisstörungen bei jugendlich gestressten Ratten hervor. In übereinstimmender Weise konnten wir eine lokalisierte Regulation auch bei der Alpha-Untereinheit des GABA-A-Rezeptors, sowie den neuropeptidergen Kotransmittern in GABAergen Zellen, NPY und CCK beobachtet. Hier gelang es Belege für eine Rolle des NPY in der dorsalen DG als Resilienzfaktor und des CCK im ventralen Teil dieser Struktur als Vulnerabilitätsfaktor zu erhalten. Diese Ergebnisse stimmen mit unserer Beobachtung überein, dass ein lokaler Schaltkreis in der dorsalen DG, der NPY als Transmitter verwendet, dazu dient, die Stimulus-Salienz während der kontextuellen Angstkonditionierung zu informieren. Wir haben unsere Ergebnisse in mehreren Übersichtsartikeln vor dem Hintergrund diskutiert, welche Rolle GABAerge Interneurone und ihre Neuropeptide bei der Erzeugung von verhaltensrelevanten Netzwerkaktivitätsmustern spielen und wie diese Erkenntnisse zur Entwicklung neuer Modelle für posttraumatische Belastungsstörungen führen können. Die Studien wurden in enger Zusammenarbeit und Abstimmung zwischen den Kooperationspartnern an der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg und der Universität Haifa durchgeführt. Teile der Arbeit wurden zudem einer breiteren Öffentlichkeit Zeitungsartikeln nahegebracht: „Wie das Gehirn Gelerntes bewertet“ im Generalanzeiger Magdeburg und der Standard, Wien am 12.8 2017 und „Stress: Kann er dauerhaft sogar zu Demenz führen?“ Westfalen Post, Berliner Morgenpost, Neue Ruhr Zeitung, Westdeutsche Allgemeine Zeitung am 20.10.2019.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2017. Circadian Rhythms in Fear Conditioning: An Overview of Behavioral, Brain System, and Molecular Interactions. Neural Plast 2017:3750307
Albrecht A, Stork O
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2017. HIPP neurons in the dentate gyrus mediate the cholinergic modulation of background context memory salience. Nat Commun 8(1):189
Raza SA, Albrecht A, Çalışkan G, Müller B, Demiray YE, Ludewig S, Meis S, Faber N, Hartig R, Schraven B, Lessmann V, Schwegler H, Stork O
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2018. Hippocampal network oscillations as mediators of behavioural metaplasticity: Insights from emotional learning. Neurobiol Learn Mem 154:37-53
Çalışkan G, Stork O
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2019. Active resilience in response to traumatic stress. In: Chen A (ed) Stress Resilience: Molecular and Behavioral Aspects. San Diego: Elsevier Inc./Academic Press pp. 95-106
Tripathi K, Müller I, Stork O, Richter-Levin G.
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2019. Animal models of PTSD: a challenge to be met. Mol Psychiatry ;24(8):1135-1156
Richter-Levin G, Stork O, Schmidt MV
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2019. Hippocampal network oscillations at the interplay between innate anxiety and learned fear. Psychopharmacology (Berl). 236(1):321-338
Çalışkan G, Stork O
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2019. The role of the GABAA receptor Alpha 1 subunit in the ventral hippocampus in stress resilience. Sci Rep 9(1):13513
Ardi Z, Richter-Levin A, Xu L, Cao X, Volkmer H, Stork O, Richter-Levin G.
