Kleine Antikörper-Fragmente als alternative Werkzeuge in der Hämophilie-Therapie

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Grimm
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Hämatologie, Onkologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289746893

Die Abwesenheit von funktionalem Blutgerinnungs-Faktor VIII (FVIII) ist mit einer schwerwiegenden Störung der Blutgerinnung assoziiert, bekannt als Bluterkrankheit oder Hämophilie A, welche 1-2 unter 10.000 Männern betrifft. Die klinische Behandlung beruht vor allem auf einer Substitution des fehlenden oder defekten FVIII mit gereinigtem FVIII-Konzentrat. Aufgrund einer Reihe von Nachteilen dieser Therapie, darunter die Notwendigkeit häufiger intravenöser Infusionen, die Entwicklung inhibitorischer Antikörper und hohe Kosten, besteht ein sehr großer medizinischer Bedarf für die Implementierung neuartiger therapeutischer Strategien. Das Ziel des vorliegenden Projektes ist die parallele Entwicklung einer kostengünstigen Protein-Therapie sowie einer innovativen AAV-basierten Gentherapie gegen Hämophilie A unter Verwendung von single domain Antikörper-Fragmenten (sogenannte Nanobodies). Nanobodies haben eine Reihe von Vorteilen, darunter die geringe (falls überhaupt) Immunogenität in Menschen. Darüber hinaus erleichtert ihre geringe Größe (ca. 17 kDa) die molekulare Modifikation und die Verpackung ihrer kodierenden cDNA in virale Gentransfer-Partikel. Im vorliegenden Projekt werden Nanobodies generiert, welche natürlich vorkommende Faktoren blockieren, die ihrerseits die Blutgerinnung inhibieren. In hämophilen Mäusen stellt die Blockade dieser antikoagulant wirkenden Faktoren die defekte Generierung von Thrombin wieder her. In der Tat zeigen präliminäre Daten eines Partners aus unserem Konsortium, dass solche Nanobodies sowohl die Thrombin-Generierung in hämophilem Plasma restaurieren, als auch Blutverluste in hämophilen Mäusen reduzieren. In diesem Forschungsprojekt werden wir zwei unterschiedliche Wege des Nanobody-Transfers untersuchen und optimieren: Verabreichung als Protein und Gentransfer. Der erste Ansatz fokussiert sich auf die Entwicklung eines verbesserten und kostengünstigen Verfahrens basierend auf subkutaner Applikation. Der zweite Ansatz birgt das große Potenzial einer permanenten therapeutischen Lösung für betroffene Hämophilie-Patienten durch langfristige Minimierung ihrer Blutungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Kanada
• Kooperationspartner: Professor Peter Lenting, Ph.D.; Professor Dr. David Lillicrap; Professor Federico Mingozzi, Ph.D.