Die Rolle von SIRT4 in der myokardialen Ischämie-Reperfusion

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Bugger
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289747768

Die Zellschädigung, die im Rahmen einer myokardialen Ischämie und Reperfusion entsteht, wird als Ischämie-Reperfusionsschaden zusammengefasst und trägt zur Grösse eines Myokardinfarktes bei. Strukturelle und funktionelle Veränderungen der Mitochondrien beeinflussen das Ausmaß des Ischämie-Reperfusionsschadens, insbesondere die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätspore (mPTP), was zu einer Schwellung und Membranruptur der Mitochondrien und letztlich zum Zelltod führt. Neuere Studien zeigten, dass eine verminderte Expression des NAD+-abhängigen Enzyms Sirtuin 4 (SIRT4) die Öffnungswahrscheinlichkeit der mPTP verringern kann. In eigenen Studien konnten wir nach kurzzeitiger Ligation der vorderen Herzkranzarterie eine 50%-ige Reduktion der Myokardinfarktgrösse in SIRT4-/- Mäusen nachweisen. Dazu passend war in diesen Mäusen die Erholung der kontraktilen Funktion nach Ischämie in der Herzperfusion verbessert und die Ca2+-induzierte Schwellung der Mitochondrien reduziert, vereinbar mit einer veminderten Öffnungswahrscheinlichkeit der mPTP. Diese Ergebnisse legen nahe, daß Suppression von SIRT4 einen kardioprotektiven Mechanismus in der myokardialen Ischämie-Reperfusion darstellen könnte. Es ist daher das Ziel dieses Projektes, (1) die Auswirkungen einer veränderten Expression von SIRT4 auf den myokardialen Ischämie-Reperfusionsschaden zu untersuchen, und (2) die Mechanismen der kardioprotektiven Effekte in SIRT4-/- Mäusen zu entschlüsseln. Die Ergebnisse werden unser Verständnis des myokardialen Ischämie-Reperfusionsschadens erweitern und möglicherweise ein neues kardioprotektives Target identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen