Funktionelle Spezialisierung von pro-inflammatorischen dendritischen Zellen bei der Psoriasis

• Antragsteller: Professor Dr. Knut Schäkel
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289757521

Die Psoriasis ist eine häufige chronisch-entzündliche Hauterkrankung, bei der dendritische Zellen (DC) für die Steuerung einer Th17/Th1-vermittelten Immunpathogenese verantwortlich gemacht werden. Unsere Untersuchungen zeigen die funktionelle Spezialisierung von slan (6-sulfo LacNAc+) DC (slanDC) als wichtige pro-inflammatorische DC bei der Psoriasis. Vorausgegangen war die Erstbeschreibung der slanDC durch unsere Arbeitsgruppe. Zwischenzeitlich wurde über die proinflammatorische Bedeutung von slanDC auch bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie dem Lupus erythematodes, dem Morbus Crohn und der multiplen Sklerose berichtet. In Hautläsionen der Psoriasis lassen sich zahlreich aktivierte slanDC mit Expression von IL-23, TNF-a und iNOS nachweisen. Als Stimulatoren der Aktivierung von DC bei der Psoriasis werden Komplexe aus autologen Nukleinsäuren und antimikrobiellen Peptiden angesehen. Sie binden an ausgewählte Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR). Für slanDC konnten wir die Expression von TLR7/8 nachweisen und eine hohe Sensitivität für komplexierte RNA als auch synthetischen TLR7- und TLR8- Liganden zeigen. Stimulierte slanDC produzieren die pro-inflammatorischen Zytokine IL-23, IL-12, IL-1b sowie TNF-a in größeren Mengen als andere Populationen von DC oder Monozyten und programmieren hierdurch stark Th17/Th1-dominierte T-Zellantworten. Unser Ziel ist ein besseres Verständnis der Immunpathogenese der Psoriasis auf der Ebene von inflammatorischen DC. Folgende Fragestellungen wollen wir beantworten: 1. Welche funktionelle Bedeutung haben slanDC in vivo als pro-inflammatorische DC für die Auslösung und Aufrechterhaltung einer Psoriasis? 2. Welche noch nicht bekannten molekularen und funktionellen Eigenschaften erlauben es slanDC die kutane Entzündungsreaktion der Psoriasis zu steuern? 3. Was ist die zeitliche und räumliche mikroanatomische Lokalisation von slanDC während der Entstehung und Aufrechterhaltung von psoriatischen Hautläsionen?Für diese Arbeiten werden wir Mausmodelle mit humanen Haut- und Leukozyten- Transplantaten verwenden, therapeutische Targeting-Strategien zur Depletion von slanDC entwickeln, Genexpressionsanalysen von slanDC der Haut bearbeiten und diese Daten mit der mikroanatomischen Verteilung von slanDC in der Haut korrelieren.Wir sind der Überzeugung, dass das vorgeschlagene Untersuchungsprogramm geeignet ist, unser Verständnis der Immunpathogenese der Psoriasis deutlich zu erweitern und das Potenzial hat, neue Zielstrukturen für die therapeutische Intervention aufzuzeigen. Vor dem Hintergrund, dass slanDC auch bei anderen Th17/Th1-vermittelten Erkrankungen proinflammatorische Funktionen übernehmen, sind die Ergebnisse unserer Untersuchungen potenziell von breitem Interesse.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen