Mechanismus des Aneuploidie-induzierten Telomerreplikationsstress und der Aneuploidie-induzierten Seneszenz

• Antragsteller: Professor Dr. Cagatay Günes
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289797638

Aneuploidie tritt verstärkt im Alter auf und führt in genetischen Mausmodellen zu einer beschleunigten Alterung. Gleichzeitig ist die Progression komplexer genetischer Veränderungen in der Tumorentsehung durch Aneuploide mitgeprägt. In Vorarbeiten haben wir Telomerase als einen Aneuploidie-Überlebensfaktor in menschlichen Zellen identifiziert. Telomerase limitiert Aneuploidie-induzierten Replikationsstress an Telomeren und dadurch die Aneuploidie-induzierte Seneszenz (AIS). Ein detailliertes Verständnis der Mechanismen des Aneuploide-induzierten Replikationsstresses am Telomer und deren Beeinflussung durch Telomerase ist Grundvoraussetzung, um diese Prozesse im Hinblick auf Altern und Krebsentstehung zu beeinflussen. Unsere Arbeitshypothese besagt, dass die Progression der Replikation, die Expression von limitierenden Replikationsfaktoren und die Aktivität der Telomerase grundlegend zum Überleben von aneuploiden Zellen beitragen und damit die Gewebealterung und Krebsentstehung beeinflussen. Dabei haben die Telomere eine zentrale Funktion, da sie sich aufgrund ihrer Sequenzkomposition und Struktur schwerer replizieren lassen als der Rest des Genoms. Zur Verbesserung des mechanistischen Verständnisses dieser Zusammenhänge fokussiert dieser Antrag auf 3 Hauptziele: (i)Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der Progression der Replikation, dem Aneuploidie-induzierten Telomerreplikationstress und der AIS: Einfluss von G-quadruplex Strukturen an Telomeren, Nukleotidmengen und Replikationsfaktoren auf die Progression der Replikation, (ii) Identifizierung von Helikasen, die Telomerase-abhängig/unabhängig zum Überleben von aneuploiden Zellen beitragen, und (iii) Identifizierung von neuen Telomerase-abhängigen und Telomerase-unabhängigen Aneuploidie Überlebensfaktoren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen