Einfluss des Transkriptionsfaktors NFAT5 auf Bluthochdruck-induzierte arterielle Remodellierung

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Korff
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289851666

Arterieller Bluthochdruck gehört zu den bedeutendsten Ursachen von peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Herzinfarkt sowie Schlaganfall. Die dabei chronisch erhöhte biomechanische Belastung von arteriellen glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) führt zu einem Phänotypwechsel dieser Zellen, der einen strukturellen Umbau der Arterienwand zu Folge hat. In diesem Zusammenhang haben wir kürzlich gezeigt, dass erhöhte Wandspannung bzw. biomechanische Dehnung ausreichend ist, um eine Kernlokalisierung und Aktivierung von nuclear factor of activated T-cells 5 (NFAT5) hervorzurufen. Dieser Transkriptionsfaktor kontrolliert die Expression von Genprodukten wie dem Matrixmolekül Tenascin-C und dem zytoskelettalen Protein kappa-Aktin, die beide unter anderem die Migration VSMCs koordinieren. Darüber hinaus scheint die Entwicklung von pulmonalem Bluthochdruck bzw. der damit assoziierten arteriellen Remodellierung abhängig von der NFAT5-Aktivität zu sein. Darauf deuten Ergebnisse hin, die mit Hilfe eines entsprechenden Mausmodells erarbeitet wurden, das einen induzierbaren und glattmuskelzellspezifischen knockdown von NFAT5 erlaubt. Basierend auf unseren bisherigen Ergebnissen nehmen wir an, dass eine chronische Erhöhung der biomechanischen Dehnung die NFAT5-Aktivität in VSMCs stimuliert und dies eine Voraussetzung für den VSMC-vermittelten Umbau der Arterienwand ist. Daher konzentriert sich dieser Antrag darauf, (1) die Mechanismen aufzuklären, die die NFAT5-Aktivität in dehnungsstimulierten VSMCs regulieren und (2) den funktionellen Einfluss zu untersuchen, den NFAT5 auf Hypertonie-induzierte Veränderungen der arteriellen Architektur hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen