Targeting der RSK/YB-1 Signalweg zur Verbesserung der Resultate der Strahlentherapie solider Tumore

• Antragsteller: Professor Dr. Mahmoud Toulany
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290071447

Y-Box bindendes Protein-1 (YB-1) reguliert eine Vielzahl der zellulären Funktionen wie z.B. DNA-Reparatur, Gentranskription, mRNA Splicing, Translation und Medikamenten Resistenz. YB-1 ist in einer Vielzahl der Krebsarten überexprimiert und ist mit niedriger Gesamt- und Krankheitsfreie Überlebensrate assoziiert. YB-1 ist einer der seltenen Proteine, das zelluläre Signalwege reguliert, die wiederum in allen beschriebenen Krebsmerkmale involviert sind. Zellulärer Stress wie der ionisierenden Strahlung ausgesetzt zu sein sowie die KRAS Mutation, fördern die YB-1 Phosphorylierung an Serin-102. Aus unseren Daten geht hervor dass YB-1 mittels HR und A-NHEJ die Reparatur der DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) stimuliert. Darüber hinaus, YB-1 Phosphorylierung am Ser-102 ist entscheidend für DSB-Reparatur und Strahlungsresistenz, die höchstwahrscheinlich durch die Regulierung der KAP1-Expression vermittelt wird. Des Weiteren zeigten wir dass KRAS-Mutation-abhängige bzw. ionisierende Strahlung-induzierte YB-1 Phosphorylierung am Ser-102 durch die aktivierte Form des ribosomalen Proteins S6 Kinase (RSK) vermittelt wird. RSK-Familie bestehend aus vier Isoformen regulieren wichtige zelluläre Antworten. RSK-Isoformen sind in einer Vielzahl der Krebsarten dereguliert darunter in Brust- und Darmkrebs. Somit angesichts der Deregulierung von RSK und YB-1 bei Krebserkrankungen und der Funktion von RSK bei YB-1 Phosphorylierung, RSK sollte ein vielversprechendes therapeutisches Target darstellen, insbesondere in Kombination mit Strahlungstherapie um Krebsarten zu behandeln, v.a. diejenigen Krebsarten die Onkogene Mutationen in RAS-Signalwege aufweisen. Ziel dieser Studie ist hinsichtlich der DSB-Reparatur sowohl in vitro als auch in menschlichen Tumorgeweben (ex vivo) die zugrundeliegenden Mechanismen der RSK/YB-1 Achse aufzuklären. Es werden darüber hinaus weitere Studien an menschlichen Tumor-Xenografts durchgeführt um die Rolle des RSK/YB-1 Signalweges bei der DSB-Reparatur und Strahlungstherapie-Response zu verifizieren. Die gewonnenen Erkenntnisse aus dieser Studie ermöglichen uns die effektivste Strahlungssensibilisierung eines YB-1 Targeting für die Frühphase klinischer Studien heraus zu kristallisieren, insbesondere für Brust- und Darmkrebs.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen