Stimulationsmechanismen und micro-RNA-abhängige Regulation von Inflammasomen in Aortenaneurysmen

• Antragsteller: Dr. Markus Wagenhäuser
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290076834

Das abdominelle Aortenaneurysma ist ein sozio-ökonomisch bedeutendes Krankheitsbild. In fortgeschrittenen Stadien kann es zu einer Ruptur der Aneurysmawand kommen, die eine hohe Mortalitätsrate aufweist. Nicht-invasive kurative Therapieansätze existieren bislang nicht. Dies ist weitestgehend auf ein fehlendes Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Zusammenhänge zurückzuführen. Zunehmende Evidenz erfährt die Annahme, dass eine sterile Inflammation innerhalb der Aortenwand als krankheitsverursachend anzusehen ist. Aus diesem Grund ist das Wissen um Immunregulationsmechanismen im Zusammenhang mit dem abdominellen Aortenaneurysma essentiell. Insbesondere erscheinen mögliche Auslösemechanismen und immunologische Unterhaltungsmechanismen sowie post-transkriptionelle regulative Steuerungselemente, wie micro-RNA abhängige Genexpressionsmodulationen, interessant. Hier könnten mögliche therapeutische Angriffspunkte liegen, die in Zukunft modulierend auf die Progression eines Bauchaortenaneurysma wirken könnten. Inflammasome gehören dem angeborenen Immunsystem an. Nach Aktivierung können sie oligomere Proteinkomplexe formen die eine Freisetzung biologisch aktiver Cytokinformen (IL1B und IL-18) bewirken und somit die Immunreaktion unterhalten. Im Zusammenhang mit dem abdominellen Aortenaneurysma erscheinen die Inflammasome Nod-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3) sowie das absent in melanoma 2 (AIM2) Inflammasom wichtig. Trotz dem zunehmenden Wissen um Ihre Bedeutung für die Krankheitsentstehung und Aneurysmaprogression sind mögliche Aktivierungsmechanismen sowie micro-RNA abhängige post-transkriptionell modulatorische Zusammenhänge noch wenig erforscht. Erhöhte zytosolische Spiegel an Cathepsin B (Cat B), reaktiven Sauerstoff Spezies (ROS) oder doppelsträniger zytoplasmatischer DNA (dsDNA) wurden bereits als mögliche Trigger der Inflammasomaktivierung beschrieben. Im Rahmen dieses Projektes soll ihre Rolle in der Aktivierungskaskade von Inflammasomen innerhalb der Aortenaneurysmenwand näher untersucht werden. Für das Vorhaben sollen zwei separate muriner Aortenaneurysma Modelle eingesetzt werden. Beide Modelle wurden bereits im gastgebenden Labor etabliert. Darüber hinaus soll an denselben Modellen der direkte regulative Effekt von micro-RNA-223, micro-RNA-30, micro-RNA-143 und des micro-RNA-Clusters-23a/b Clusters auf das Expressionsniveau der Inflammasome NLRP3 und AIM2 untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Philip S. Tsao, Ph.D.