Einfluss erhöhter Vor- und Nachlast auf die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies in Herzmuskelzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Maack
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290177420

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Bei Herzinsuffizienz besteht eine erhöhte Vor- und Nachlast des Herzens. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine akute Erhöhung der Nachlast an ganzen Herzen ex vivo oder in vivo zu einer vermehrten mitochondrialen Emission von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) führt, die zum Progress der Herzinsuffizienz beitragen. Das Hauptziel des bearbeiteten Projektes war es, mit Hilfe einer innovativen, aber auch komplexen Mikroskopiermethode zu klären, ob eine physiologisch oder pathologisch erhöhte Vor- und/oder Nachlast einzelner Herzmuskelzellen zur Oxidation des mitochondrialen Redoxstatus und ROS Emission führt, ob alternativ andere Quellen ROS produzieren, und ob diese ROS negative Einflüsse auf die elektromechanische Kopplung haben. Obwohl wesentliche Fortschritte in der Etablierung und Weiterentwicklung der komplexen Mikroskopiermethode gelangen, so konnten aufgrund von unüberwindbaren technischen Problemen die eigentlich anvisierten Fragestellungen hinsichtlich Redoxstatus und ROS nicht eindeutig geklärt werden. Aufgrund dieser Schwierigkeiten wurde eine vereinfachte Technologie, bei der die isometrische, isotonische und auxotone Kraftentwicklung einzelner intakter Herzmuskelzellen zusammen mit cytosolischem Calcium gemessen wird, für eine Reihe weiterer Forschungsarbeiten angewandt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Endogenous nitric oxide formation in cardiac myocytes does not control respiration during β‐adrenergic stimulation. The Journal of Physiology, 595(12), 3781-3798.
  Kohlhaas, Michael; Nickel, Alexander G.; Bergem, Stefanie; Casadei, Barbara; Laufs, Ulrich & Maack, Christoph
  
• Raf kinase inhibitor protein mediates myocardial fibrosis under conditions of enhanced myocardial oxidative stress. Basic Research in Cardiology, 113(6).
  Kazakov, Andrey; Hall, Rabea A.; Werner, Christian; Meier, Timo; Trouvain, André; Rodionycheva, Svetlana; Nickel, Alexander; Lammert, Frank; Maack, Christoph; Böhm, Michael & Laufs, Ulrich
  
• CaMKII does not control mitochondrial Ca2+ uptake in cardiac myocytes. The Journal of Physiology, 598(7), 1361-1376.
  Nickel, Alexander G.; Kohlhaas, Michael; Bertero, Edoardo; Wilhelm, Daniel; Wagner, Michael; Sequeira, Vasco; Kreusser, Michael M.; Dewenter, Matthias; Kappl, Reinhard; Hoth, Markus; Dudek, Jan; Backs, Johannes & Maack, Christoph
  
• Mitochondria Do Not Survive Calcium Overload During Transplantation. Circulation Research, 126(6), 784-786.
  Bertero, Edoardo; O.’Rourke, Brian & Maack, Christoph
  
• Regulation of titin-based cardiac stiffness by unfolded domain oxidation (UnDOx). Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(39), 24545-24556.
  Loescher, Christine M.; Breitkreuz, Martin; Li, Yong; Nickel, Alexander; Unger, Andreas; Dietl, Alexander; Schmidt, Andreas; Mohamed, Belal A.; Kötter, Sebastian; Schmitt, Joachim P.; Krüger, Marcus; Krüger, Martina; Toischer, Karl; Maack, Christoph; Leichert, Lars I.; Hamdani, Nazha & Linke, Wolfgang A.
  
• Selective NADH communication from α-ketoglutarate dehydrogenase to mitochondrial transhydrogenase prevents reactive oxygen species formation under reducing conditions in the heart. Basic Research in Cardiology, 115(5).
  Wagner, Michael; Bertero, Edoardo; Nickel, Alexander; Kohlhaas, Michael; Gibson, Gary E.; Heggermont, Ward; Heymans, Stephane & Maack, Christoph
  
• Loss of autophagy protein ATG5 impairs cardiac capacity in mice and humans through diminishing mitochondrial abundance and disrupting Ca2+ cycling. Cardiovascular Research, 118(6), 1492-1505.
  Ljubojević-Holzer, Senka; Kraler, Simon; Djalinac, Nataša; Abdellatif, Mahmoud; Voglhuber, Julia; Schipke, Julia; Schmidt, Marlene; Kling, Katharina-Maria; Franke, Greta Therese; Herbst, Viktoria; Zirlik, Andreas; von Lewinski, Dirk; Scherr, Daniel; Rainer, Peter P.; Kohlhaas, Michael; Nickel, Alexander; Mühlfeld, Christian; Maack, Christoph & Sedej, Simon
  
• Metabolic alterations in a rat model of takotsubo syndrome. Cardiovascular Research, 118(8), 1932-1946.
  Godsman, Nadine; Kohlhaas, Michael; Nickel, Alexander; Cheyne, Lesley; Mingarelli, Marco; Schweiger, Lutz; Hepburn, Claire; Munts, Chantal; Welch, Andy; Delibegovic, Mirela; Van Bilsen, Marc; Maack, Christoph & Dawson, Dana K.
  
• The α2-isoform of the Na+/K+-ATPase protects against pathological remodeling and β-adrenergic desensitization after myocardial infarction. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 321(4), H650-H662.
  Cellini, Antonella; Höfler, Dorina; Arias-Loza, Paula A.; Bandleon, Sandra; Langsenlehner, Tanja; Kohlhaas, Michael; Maack, Christoph; Bauer, Wolfgang R. & Eder-Negrin, Petra
  
• Mitochondrial Fission Process 1 controls inner membrane integrity and protects against heart failure. Nature Communications, 13(1).
  Donnarumma, Erminia; Kohlhaas, Michael; Vimont, Elodie; Kornobis, Etienne; Chaze, Thibault; Gianetto, Quentin Giai; Matondo, Mariette; Moya-Nilges, Maryse; Maack, Christoph & Wai, Timothy
  
• TMBIM5 loss of function alters mitochondrial matrix ion homeostasis and causes a skeletal myopathy. Life Science Alliance, 5(10), e202201478.
  Zhang, Li; Dietsche, Felicia; Seitaj, Bruno; Rojas-Charry, Liliana; Latchman, Nadina; Tomar, Dhanendra; Wüst, Rob CI; Nickel, Alexander; Frauenknecht, Katrin BM; Schoser, Benedikt; Schumann, Sven; Schmeisser, Michael J.; vom Berg, Johannes; Buch, Thorsten; Finger, Stefanie; Wenzel, Philip; Maack, Christoph; Elrod, John W.; Parys, Jan B.; ... & Methner, Axel
  
• An arrhythmogenic metabolite in atrial fibrillation. Journal of Translational Medicine, 21(1).
  Krause, Julia; Nickel, Alexander; Madsen, Alexandra; Aitken-Buck, Hamish M.; Stoter, A. M. Stella; Schrapers, Jessica; Ojeda, Francisco; Geiger, Kira; Kern, Melanie; Kohlhaas, Michael; Bertero, Edoardo; Hofmockel, Patrick; Hübner, Florian; Assum, Ines; Heinig, Matthias; Müller, Christian; Hansen, Arne; Krause, Tobias; Park, Deung-Dae; ... & Zeller, Tanja