Die tumorigenen und Metastase-vermittelnden Eigenschaften von CD44
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Osteosarkom ist die häufigste Art von pädiatrischen Knochentumoren. Trotz großer Fortschritte in der Chemotherapie in den letzten Jahrzehnten sind die Überlebensraten von Osteosarkompatienten nach wie vor unbefriedigend. Chemoresitenz und die Bildung von Metastasen sind die Hauptgründe, die zu einem Therapieversagen und einer schlechten Prognose führen. Merlin ist ein vielseitiges Tumorsuppressorprotein, das vom Neurofibromatose Typ 2 (NF2)-Gen kodiert wird und an Osteosarkomen beteiligt ist. Mehrere Beweislinien deuten darauf hin, dass Merlin seine Tumorsuppressoraktivität zumindest teilweise durch die Bildung eines inhibitorischen Komplexes mit dem Adhäsionsmolekül CD44 ausübt. Entsprechend wird vorhergesagt, dass zahlreiche NF2-Mutationen bei Krebspatienten die Wechselwirkung von Merlin mit CD44 stören. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass die Störung des Merlin-CD44-Komplexes durch den Verlust von Merlin vermeintliche tumor- oder metastasenfördernde Funktionen von CD44 freisetzt. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle von CD44 bei der Tumorentwicklung, Progression und Chemoresistenz unter Verwendung von Nf2-mutierten Mäusen als Modell für metastasierendes Osteosarkom. Um die durch die Deletion von Cd44 induzierten molekularen Veränderungen zu analysieren, wurde eine RNA-Sequenzierung an Cd44-positiven und Cd44-negativen primären Osteosarkomgeweben durchgeführt, die aus Nf2-mutierten Mäusen isoliert wurden. Darüber hinaus wurden Osteosarkomzellen aus Nf2-mutierten Mäusen isoliert und umfangreichen molekularen und funktionellen Assays unterzogen, um CD44-abhängige Prozesse zu untersuchen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Fehlen des Cd44-Gens keinen Einfluss auf die Entwicklung eines primären Osteosarkoms hat, aber es verringert stark die Bildung von Osteosarkom-Metastasen in den heterozygoten Nf2-Mutanten-Mäusen. CD44 erleichtert die transendotheliale Migration von Osteosarkomzellen, indem es die Spiegel von Integrin β1 hochreguliert. Die Passage durch die Endothelzellen scheint in vivo kritisch zu sein, da CD44 die Bildung von Lungenmetastasen nach intravenöser Injektion von Osteosarkomzellen in immungeschwächte Mäuse signifikant förderte. Unsere Ergebnisse weisen auch darauf hin, dass CD44 die Resistenz von Osteosarkomzellen gegenüber Doxorubicin erhöht, indem es die Expression des Multidrug-Resistenz-(MDR)-1-Protein hochreguliert. Darüber hinaus identifizierte eine Hochdurchsatz-Sequenzanalyse eine unterschiedliche Regulation mehrerer Apoptose-assoziierter Gene in Cd44-positiven und Cd44-negativen primären Osteosarkomen, einschließlich Perp (p53 apoptosis effector related to PMP-22). Die Deletion von Cd44 in Osteosarkomzellen führte zu einer Doxorubicinabhängigen p53-Aktivierung und einem deutlichen Anstieg der Perp-mRNA-Expression. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass CD44 zur Chemoresitenz beiträgt und die Metastasenbildung des Osteosarkoms fördert. Somit kann eine CD44-gezielte Therapie das Osteosarkom gegenüber einer Standard-Chemotherapie sensibilisieren und die metastatische Ausbreitung des Osteosarkoms hemmen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cluster of differentiation 44 promotes osteosarcoma progression in mice lacking the tumor suppressor Merlin. International Journal of Cancer, 147(9), 2564-2577.
Ma, Junzhi; Klemm, Janina; Gerardo‐Ramírez, Monserrat; Frappart, Lucien; Castven, Darko; Becker, Diana; Zoch, Ansgar; Parent, Romain; Bartosch, Birke; Minnich, Kerstin; Giovannini, Marco; Danckwardt, Sven; Hartmann, Nils; Morrison, Helen; Herrlich, Peter; Marquardt, Jens U. & Hartmann, Monika
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CD44 Contributes to the Regulation of MDR1 Protein and Doxorubicin Chemoresistance in Osteosarcoma. International Journal of Molecular Sciences, 23(15), 8616.
Gerardo-Ramírez, Monserrat; Keggenhoff, Friederike L.; Giam, Vanessa; Becker, Diana; Groth, Marco; Hartmann, Nils; Straub, Beate K.; Morrison, Helen; Galle, Peter R.; Marquardt, Jens U.; Herrlich, Peter & Hartmann, Monika
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Deletion of Cd44 Inhibits Metastasis Formation of Liver Cancer in Nf2-Mutant Mice. Cells, 12(9), 1257.
Gerardo-Ramírez, Monserrat; Giam, Vanessa; Becker, Diana; Groth, Marco; Hartmann, Nils; Morrison, Helen; May-Simera, Helen L.; Radsak, Markus P.; Marquardt, Jens U.; Galle, Peter R.; Herrlich, Peter; Straub, Beate K. & Hartmann, Monika
