Rationales Design neuer Toll-like-Rezeptor Modulatoren zur Regulation der ersten Barriere der Immunantwort

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Rademann; Professor Dr. Günther Weindl; Professor Dr. Gerhard Wolber
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290475247

Toll-like Rezeptoren (TLRs) repräsentieren die erste Barriere in der angeborenen Immunantwort und sind verantwortlich für pathologische inflammatorische Reaktionen, die für die Entstehung und den Verlauf von schweren Krankheiten wie Sepsis, Typ I Diabetes und Krebs eine zentrale Rolle spielen. Obwohl die hohe Relevanz von TLRs bekannt ist, konnten bisher nur wenige arzneistoffartige, niedermolekulare TLR Modulatoren entwickelt werden, vor allem aufgrund der fehlenden Information über mögliche Bindetaschen und der dazugehörigen Strukturinformation. In unseren Vorarbeiten ist es gelungen, durch virtuelles Screening erste niedermolekulare TLR2 Liganden zu entwickeln und entsprechende Ligandenbindungsmodelle zu entwickeln. Durch die zwischenzeitliche Verfügbarkeit neuer Kristallstrukturen, die neue Einblicke in die TLR Dimerisierung erlauben, wurden neue Daten publiziert, die das rationale und zielgerichtetete computergestützte Design neuer niedermolekularer TLR Modulatoren ermöglichen. Solche wirkstoffartigen (drug-like) Liganden bieten das Potenzial, im Krankheitsverlauf falsch regulierte inflammatorische Prozesse zielgerichtet zu regeln und stellen somit den Ausgangspunkt zur Entwicklung von Therapeutika für die obengenannten Krankheiten dar. Unser Projektziel ist die Identifikation neuer niedermolekularer TLR Modulatoren durch computergestützten Methoden, deren Synthese und chemische Optimierung, die mechanistische Untersuchung der Ligandenbindung und die Entwicklung neuer virtueller Screeningstrategien. In einem ersten Schritt werden verfügbare Kristallstrukturen im Kontext der Ligandenbindung mit computergestützten Methoden wie Molecular Interaction Fields, Docking und Molekulardynamiksimulationen untersucht, um ein erstes Set von Modellen zu erstellen. Die daraus resultierenden statischen und dynamischen dreidimensionalen Pharmakophormodelle beschreiben die für Ligandenbindung notwendige Anordnung chemischer Eigenschaften in 3D und werden für virtuelles Screening einer Substanzibliothek von über sechs Millionen kommerziell erhältlichen Verbindungen herangezogen. Die vielversprechendesten virtuellen Hits werden in ausgewählen zellbasierten Assays biologisch auf Modulation der proinflammatorischen Antwort getestet. Spezifische Rezeptorbindung der Liganden wird durch Fluoreszenzanisotropie Titrationen charakterisiert und anschließend chemisch optimiert. Biologische Ergebnisse werden in die bestehenden Modelle integriert, um die Vorhersagen weiter zu verbessern und Liganden weiter zu optimieren. Die neu entwickelten TLR Modulatoren stellen potenziell neue Leitstrukturen zur Behandlung der oben erwähnten Krankheiten dar, führen zum tieferen Verständnis der Funktion von Toll-like Rezeptoren und eröffnen damit neue Wege in der Entwicklung einer effektiven Therapie zur Behandlung von Krankheiten wie Sepsis, Typ I Diabetes und Krebs.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen