Autoantikörper und glycinerge Dysfunktion: Pathophysiologie assoziierter motorischer Erkrankungen

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Claudia Sommer; Professorin Dr. Carmen Villmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290514711

Neurologische Bewegungsstörungen, die mit Autoantikörpern gegen Glycinrezeptoren assoziiert sind seltene Erkrankungen wie z.B. Stiff Person Syndrom (SPS) und progressive Encephalomyelitis mit Versteifung und Myoklonus (PERM). Die betroffene humane inhibitorische Neurotransmission geht mit neuromotorischer Übererregung einher. Obwohl Immuntherapie zur Verbesserung dieser funktionalen Erkrankungen führt sind Rückfälle nicht selten und von einem höheren Antikörpertiter gegen Glyzinrezeptoren begleitet als bei der primären Erkrankung. Daher ist das Verständnis der dahinterstehenden Pathomechanismen der Autoantikörper, die in inhibitorische synaptische Netzwerke eingreifen essentiell, um verbesserte Therapiemöglichkeiten zu erarbeiten und Strategien zu entwickeln die Rückfällen vorbeugt. Der gegenwärtige Stand der Forschung zeigt eine erhöhte Internalisierung der gebundenen Glycinrezeptoren, jedoch sind funktionelle Konsequenzen bisher nicht untersucht. Das hier dargestellte Forschungsprojekt beschäftigt sich mit den kausalen Pathomechanismen an der inhibitorischen Synapse nach Autoantikörperbindung an die beteiligten Rezeptoren. Das Projekt kombiniert verschiedene methodische Aspekte der Neurobiologie mit denen der Erforschung von Autoimmunerkrankungen und denen der Neurologie. Wir konnten in Initialexperimenten zeigen, dass Glycinrezeptorautoantikörper mit der Funktion der Rezeptoren interferieren. Unter zu Hilfenahme von rekombinanten Zellkultursystemen konnten wir eine Beeinträchtigung der Funktion des Glycinrezeptors alpha1 zeigen. Die meisten bisher getesteten Autoantikörper erkennen spezifisch native Epitope in der N-terminalen Region des Ionenkanals. Basierend auf diesen Experimenten wollen wir die modulierende Wirkung von Autoantikörpern am Zielprotein dem Rezeptor untersuchen. Der vorliegende Antrag über die Wirkung von Autoantikörpern an inhibitorische Glycinrezeptoren will folgende Punkte klären: (1) in vitro Charakterisierung von Autoantikörpern an transfizierten Zelllinien und murinen primären Neuronen um die Spezifität zu klären, die Epitope zu identifizieren und zu untersuchen, ob die Bindung der Autoantikörper in den Ligandenbindungsprozess eingreift, (2) Beeinflussung der Rezeptorfunktion durch physiologische Experimente, (3) Rezeptorstabilität in vitro mittels Internalisierungsexperimenten, (4) Analyse der in vivo Wirkung von Autoantikörpern im Tiermodell nach passivem Transfer. (5) Peptide Neutralisation als Möglichkeit zur verbesserten Therapie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen