Neuroprotektive Ansätze bei Platin-induzierter Neurotoxizität

• Antragsteller: Professor Dr. Tim Hagenacker
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290546143

Platinhaltige Zytostatika sind häufiger Bestandteil der Therapie maligner Tumoren. Eine der häufigsten Nebenwirkungen dabei ist eine Polyneuropathie, die oft zu einer dauerhaften Einschränkung der Lebensqualität von Patienten über die Primärerkrankung hinaus führt, in Einzelfällen mit Pflegebedürftigkeit und Immobilität einhergeht und oft schmerzhaft ist. Die molekularen Mechanismen dieser Nebenwirkungen und daraus abzuleitende mögliche Präventionsansätze sind Gegenstand zahlreicher Studien, dabei zeigt sich das mehrere parallel ablaufende neuronale Schädigungsprozesse beteiligt sind. Insbesondere eine Störung der neuronalen Calciumhomöostase als auch eine zum Teil calcium-abhängige Akkumulation von Platin-DNA-Addukten in Spinalganglienneuronen ist als wesentliche Ursache für diese Neurotoxizität vorgeschlagen worden. Dabei führt eine Überladung des Spinalganglienneurons mit Calcium zur Induktion von apoptotischen Signalen und zu einer Hemmung von DNA-Reparaturmechanismen und dadurch zu einer Akkumulation von DNA-Addukten im Zellkern. Dies hat einen zunehmenden Verlust von Neuronen zur Folge. Im geplanten Vorhaben sollen in in vitro Studien mittels elektrophysiologischen und molekularbiologischen Arbeitstechniken die membranständigen Strukturen identifiziert werden, die zu einem kritischen Calciumanstieg durch die Gabe von Platinderivaten führen. Anschließend soll im Tiermodell durch eine gezielte pharmakologische Blockade in vivo die Akkumulation von Calcium verhindert werden. Das Projekt hat daher zum Ziel, wesentliche Mechanismen der Neurotoxizität aufzuklären und damit langfristig neue Perspektiven der Neuroprotektion bei Platin-basierten Chemotherapien zu eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen