Detailseite
Projekt Druckansicht

Identifizierung und Charakterisierung von pathogenen Mutationen in Genen der GPI-Anker-Synthese und -Reifung

Antragsteller Professor Dr. Uwe Kornak, seit 6/2018
Fachliche Zuordnung Humangenetik
Förderung Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290617713
 
GPI-Ankerstörungen stellen eine neue Klasse von Erkrankungen dar, die durch angeborene und erworbene genetische Veränderungen hervorgerufen werden können. Bei den angeborenen GPI-Ankerstörungen, die sich auf Keimbahnmutationen zurückzuführen lassen, handelt es sich um syndromale Entwicklungsverzögerungen, bei denen die neurologischen Auffälligkeiten im Vordergrund stehen. Bei der paroxysmalen nokturnalen Hämolgobinurie, liegt ein somatischer Defekt in Genen der GPI-Ankersynthese in myeloiden Stammzellen vor, der zu einer Fehlregulation des Komplementsystems und einer Hämolyse führt. Die pathogenen Mutationen, die wir in Patienten mit GPI-Ankerstörungen bislang identifizieren konnten, haben unser Verständnis der biologischen und biochemischen Mechanismen der GPI-Ankersynthese bereits erweitert. Wir verstehen jetzt ansatzweise, welche Auswirkungen bei welchen Gendefekten zu erwarten sind. Das Ziel dieses Projektes ist es einerseits die Methoden der Hochdurchsatz-Sequenzierung und neuartige statistische Verfahren auf ungelöste Fälle mit GPI-Ankerstörungen anzuwenden und krankheitsverursachende sowie -modifizierende Mutationen zu finden. Zum anderen wollen wir die identifizierten pathogenen Mutationen in Modellsystemen in vitro und in vivo untersuchen, um dadurch die Entstehungsmechanismen, insbesondere der neurologischen Auffälligkeiten, besser zu verstehen. Ziel 1: Erweiterung des Kollektivs von Patienten mit GPI-Ankerstörungen und Identifizierung pathogener Mutationen in bekannten Genen der GPI-Anker-Synthese. Die Kooperationen mit Ärzten und Wissenschaftlern im In- und Ausland sollen intensiviert werden und die Fallsammlung von Patienten mit GPI-Ankerstörungen soll ausgebaut werden. Der erfolgreiche Gen-Panel-Screen für Verdachtsfälle mit GPI-Ankerstörungen soll fortgesetzt werden. Zusätzlich sollen alle Fälle durchflusszytometrisch charakterisiert werden.Ziel 2: Statistische Analyse seltener Varianten im Kollektiv ungeklärter GPI-Ankerstörungen. Wir entwickelten Verfahren zur Analyse von Hochdurchsatz-Sequenzdaten bei Patienten mit seltenen genetischen Erkrankungen. Diese Methoden sollen weiterentwickelt und auf ausgewählte Fälle unserer Kohorte angewendet werden, um neue Gene des GPI-Ankerstoffwechsels zu identifizieren. Ziel 3: Funktionelle Charakterisierung pathogener Mutationen in vitro und in vivo.In der Zellkultur lässt sich qualitativ beurteilen, ob eine Mutation die Expression von GPI-verankerten Substraten beeinflusst. Die Schwere der phänotypischen Auswirkungen in komplexen Modellorganismen lässt sich jedoch aktuell nicht vorhersagen. Wir wollen daher systematisch im Mausmodell die Genotyp-Phänotyp Korrelationen ausgewählter pathogener Mutationen untersuchen.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
Ehemaliger Antragsteller Professor Dr. Peter Krawitz, bis 6/2018
 
 

Zusatzinformationen

Textvergrößerung und Kontrastanpassung