Die Rolle der abnormen NMDA Rezeptor-vermittelten Transmission in spezifischen neuronalen Populationen in dem post-adoleszenten Ausbruch der Psychose

• Antragsteller: Professor Dr. Dragos Inta
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290792871

Zahlreiche Befunde, wie die psychotomimetische Wirkung von NMDA Rezeptor (NMDAR) Antagonisten und die psychotischen Symptome, die bei Patienten mit anti-NMDAR Enzephalitis vorkommen, unterstützen eine kausale Rolle der NMDAR-vermittelten Dysfunktion in der Psychose. Die globale Dysfunktion von NMDAR induziert jedoch zusätzlich zur Psychose auch zahlreiche andere, zumeist neurologische Symptome. Das Ziel unseres Projektes ist es, in einem pharmakogenetischen Ansatz bei Mäusen spezifische neuronale Populationen, die beim Ausbruch einer Psychose während der späten Adoleszenz beteiligt sind, zu identifizieren. Zu diesem Zweck wollen wir 3 genetisch veränderte Mauslinien mit Tamoxifen-induzierter Deletion von NMDAR generieren. In einer ersten Linie werden wir NMDAR in neokortikalen/hippokampalen Parvalbumin (PV)-positiven GABAergic Interneuronen abschalten, die für die Generierung oszillatorischer Aktivität und der abnormen neuronalen Synchronisation in der Psychose wichtig sind. In einer zweiten Linie werden NMDAR im ventralen Tegmentum, die möglicherweise an der Dopamin-Dysregulation in der Psychose beteiligt sind, in einem ähnlichen Verfahren abgeschaltet. In einer dritten Mauslinie werden NMDAR abgeschaltet in Neuronen, die den Rezeptor für Neuregulin 1, erbB4, exprimieren (kortikale Parvalbumin-positive GABAerge Interneuronen, D3 Rezeptor-positive Körnerzellen in den Calleja-Inseln und Dopaminneuronen im ventralen Tegmentum). Diese neuronalen Populationen sind untereinander in funktionellen Regelkreisen verbunden, die neuronale Oszillationen und den Dopaminhaushalt modulieren. Die Analyse wird zahlreiche Verhaltenstests, neurochemische und elektrophysiologische Methodik umfassen und wird auf krankheitsrelevante Verhaltensveränderungen, sowie abnorme oszillatorische Aktivität und Neurochemie fokussiert sein. Von besonderer Bedeutung sind Konsequenzen der induzierbaren glutamatergen Störung auf das Dopaminsystem assoziiert mit der Erkrankung. Das finale Ziel unserer Studie ist die Identifikation neuer molekularer und zellulärer Mechanismen, die mit dem adoleszenten Ausbruch der Schizophrenie assoziiert sind, und Zielstrukturen im Sinne der Entwicklung neuer, frühzeitiger therapeutischer Interventionen darstellen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Andreas Draguhn; Professor Dr. Peter Gass