Pharmakologische Umadressierung und mechanistische Analyse der Gq-Protein Aktivierung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Evi Kostenis, seit 10/2016
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273251628

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) können in Abhängigkeit von der Bindung eines Agonisten im extrazellulären Bereich oder von der Bindung eines intrazellulären Adapterproteins (z.B. heterotrimere G-Proteine) ihre Konformation auf vielfältige Arten verändern. Dementsprechend enthält dieses System einen bi-direktionalen Signalfluss: Die Bindung eines intrazellulären Adapterproteins kann eine aktive Rezeptorkonformation stabilisieren, an welche Agonisten mit einer erhöhten Affinität binden, und umgekehrt. Zusätzlich können GPCRs zahlreiche G-Proteine aktivieren, so dass ein promiskuitives Anschalten verschiedener intrazellulärer Signalwege entsteht. Das Ziel dieses Projektes ist eine detaillierte Analyse der gezielten Beeinflussung einzelner Signalwege auf zwei unterschiedlichen Ebenen: Auf Rezeptor-Ebene: Durch ortho/allosterische (dualsterische) Liganden, welche die Flexibilität der extrazellulären Rezeptorschleifen einschränken, konnte bereits am muskarinischen M2 Rezeptor selektiv der bevorzugte Gi Weg angeschaltet werden. In diesem Projekt wird untersucht, ob das dualsterische Konzept auf den muskarinischen M1 Rezeptor als Musterbeispiel eines präferentiell Gq-gekoppelten Rezeptors übertragen werden kann.Auf G-Protein-Ebene: Das zyklische Depsipeptid FR900359 ist ein hoch wirksamer und selektiver Inhibitor des Gq Signalwegs. Letzterer ist in einer Vielzahl biologischer Prozesse wie beispielsweise verstärkte Proliferation von Tumorzellen und Krebsentstehung involviert. Daher ist FR900359 eine exzellente Ausgangssubstanz für systematische chemische Modifikationen und die Ableitung von Struktur-Wirkungsbeziehungen. In diesem Projekt werden neue potentielle G Protein-Inhibitoren bezüglich ihrer Zelltyp-Abhängigkeit und molekularen Wirkmechanismen untersucht.Zusammenfassend ist dieses Projekt an der Schnittstelle zwischen GPCR und G-Protein Aktivierung lokalisiert und wird neue mechanistische Einsichten in den immer noch unverstandenen Prozess der G-Protein Aktivierung liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2372: G-Protein Signalkaskaden: mit neuen molekularen Sonden und Wirkstoffen zu neuen pharmakologischen Konzepten
• Internationaler Bezug: Italien
• Großgeräte: Mikroplattenleser
• Gerätegruppe: 3100 Immunochemische Bestimmungsgeräte (außer Immunelektrphorese 141)
• Mitverantwortlich(e): Dr. Ramona Schrage
• Kooperationspartner: Professor Dr. Marco De Amici
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Klaus Mohr, bis 9/2016