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Projekt
Untersuchungen zum Verständnis struktureller und dynamischer Aspekte der Inhibierung von G-Proteinen - rationales Design neuer Subtyp-spezifischer G-Protein Inhibitoren
Antragsteller
Dr. Daniel Tietze
Fachliche Zuordnung
Biologische und Biomimetische Chemie
Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie
Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273251628
Die selektive Inhibierung von G Proteinen, die die Unterdrückung G-Protein vermittelter Signalwege zur Folge hat, ist ein wertvoller, pharmakologischer Ansatz. Daher wurden bereits intensive Anstrengungen unternommen, selektive G-Proteininhibitoren zu entwickeln, die spezifisch Guanosindiphosphat (GDP)-gebundene Heterotrimere bzw. Guanosintriphosphat (GTP)-gebundene Galpha oder Gbeta-gamma Dimere adressieren. Bisher sind aber nur sehr wenige Inhibitoren, die an intakten Zellen aktiv sind und an die G-Protein Galpha-Untereinheit binden, bekannt. Die Identifizierung struktureller und dynamischer Aspekte der G-Proteininhibierung durch die Verbindungen BIM und durch das Gq-spezifische Depsipeptid FR900359 und davon abgeleiteten Verbindungen ist daher ein zentrales Anliegen des vorliegenden Projektantrags. Dazu sollen die Konformationen isolierter G-Proteine (P2) einzeln und als Inhibitorkomplex sowohl in Lösung als auch im festen Zustand unter unterschiedlichen Bedingungen mittels verschiedener NMR-Techniken untersucht werden. Das so gewonnene Wissen wird anschließend zusammen mit biologischen und pharmakologischen Aktivitätsdaten (P5 und P6) und NMR-basierten Inhibitor Bindungskonstanten (dieses Ppojekt) das computer-assistierte Design neuer und zugleich subtyp-spezifischer G-Proteininhibitoren maßgeblich steuern, um so die Signalweiterleitung einzelner G-Proteinsubtypen gezielt ausschalten zu können. Für die Entwicklung und Identifizierung entsprechender Zielstrukturen, die anschließend in P1-3 synthetisiert werden sollen, werden Docking und MD Simulationen durchgeführt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
