Koordinationsfonds

• Antragstellerin: Professorin Dr. Evi Kostenis
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273251628

GDP/GTP Austausch und die intrinsische GTPase-Aktivität GTP-bindender Proteine sind weitverbreitete Regulationsmechanismen in Zellen. Heterotrimere αβγ G-Proteine nutzen diese, um extrazelluläre Signale, die sie von ihren Signalgebern, den G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) empfangen, an das Zellinnere weiterzugeben. So steuern sie eine Vielzahl essentieller Zellfunktionen. Trotz ihrer Entdeckung vor fast 30 Jahren und ihrer fundamentalen biologischen Bedeutung, gibt es fast keine pharmakologischen Werkzeuge zur spezifischen Kontrolle von G-Proteinen im zellulären Kontext. Traditionell wurden GPCR, nicht aber G-Proteine in der Arzneimittelentwicklung favorisiert, weil GPCR-Modulation einen ganz spezifischen Angriffspunkt im zellulären Geschehen erlaubt. Vorstellbar ist jedoch, dass gerade Krankheiten mit komplexen Pathomechanismen, an deren Entstehung eine Reihe von Rezeptoren beteiligt sind, wie z.B Erkrankungen der Atemwege, des metabolischen Systems und bestimmte Krebsformen, durchaus von solch unselektiven Ansätzen profitieren könnten. Um dies zu erkunden, sind G-Proteinhemmstoffe mit Wirksamkeit in intakten Zellen, auf der Ebene isolierter Organsysteme oder sogar im ganzen Organismus unabdingbar.Unser Konsortium hat in der ersten Förderperiode die G-Proteinforschung um eine spezifische Substanz bereichert: das Depsipeptid FR900359 (FR), ein einzigartiges Werkzeug zur spezifischen Unterbindung G-Protein abhängiger Signaltransduktion. FR hemmt heterotrimere G-Proteine der Gq, G11, und G14 Familie, indem es den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der G-Proteinaktivierung - GDP/GTP Austausch - unterbindet. FR ist das Herzstück unseres Konsortiums und war zur Zeit unserer Gründung, dank P1 und P6, der einzig verfügbare Gq-spezifische Inhibitor. Gegenstand unserer multidisziplinären Forschergruppe ist daher (i) der hypothesenbasierte Entwurf und die Herstellung zellpermeabler, FR-Struktur-inspirierter Makrozyklen mit Spezifität für individuelle Gα Unterfamilien, (ii) die molekular-mechanistische und strukturbasierte Analyse ihrer Wirkungsweisen einschließlich Targetstruktur-basierter rationaler Optimierung, und (iii) Anwendung von FR sowie neuentwickelter Inhibitoren, um Signalmechanismen auf der Ebene heterotrimerer G-Proteine, ihrer intrazellulären Effektoren oder ihrer übergeordneten Rezeptor-Signalgeber zu beleuchten.Von diesem multidisziplinären Ansatz erhoffen wir uns Einblicke in biologische Konsequenzen, die durch spezifisches Ausschalten G(q)-kontrollierter Signalkaskaden im gesunden und kranken Organismus zustande kommen, sowie neue therapeutische Konzepte zur Behandlung von Erkrankungen mit komplexen Pathomechanismen und G-Proteinüberaktivität. Da GPCR die molekularen Targets einer Vielzahl von Medikamenten sind, gehen wir davon aus, dass neue Ansätze für die Steuerung ihrer intrazellulären Signalvermittler darüber hinaus auch zur Entwicklung zukünftiger GPCR-basierter Wirkprinzipen beitragen werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2372: G-Protein Signalkaskaden: mit neuen molekularen Sonden und Wirkstoffen zu neuen pharmakologischen Konzepten