Development and characterization of heterocyclized dipeptide derivatives as inhibitors for heterotrimeric G proteins

• Applicant: Professor Dr. Michael Gütschow
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2016 to 2020
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 273251628

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

G-Proteine fungieren als intrazelluläre molekulare Schaltstellen und besitzen herausragende Bedeutung für wesentliche zellbiologische Prozesse. Als Targets für die Arzneistoffentwicklung haben sie ein hohes Potential, das aber bislang bei Weitem nicht ausgeschöpft wird. In diesem Projekt wurden zum ersten Mal systematische strukturelle Variationen an einem bestimmten Inhibitor-Typ für G-Proteine vorgenommen. Für das entsprechende Design und zielgerichtete Synthesen dienten die heterocyclisierten Dipeptid-Derivate BIM-46174 und BIM-46187 als Ausgangspunkt. Zahlreiche Testverbindungen wurden für biologische Untersuchungen im Rahmen von Kooperationsbeziehungen bereitgestellt. Dieses Projekt leistet einen Beitrag zur Erschließung des chemischen Raumes von G-Protein-Inhibitoren.

Publications

• Calcium-sensing Receptors Signal Constitutive Macropinocytosis and Facilitate the Uptake of NOD2 Ligands in Macrophages. Nat Commun 2016 Apr 6; 7:11284
  Canton, J, Schlam, D, Breuer, C, Gütschow, M, Glogauer, M, Grinstein, S
  
• Convergent Synthesis of two Fluorescent Ebselen-Coumarin Heterodimers. Pharmaceuticals 2016 Jul 8; 9(3): 43
  Küppers, J, Schulz-Fincke, AC, Palus, J, Giurg, M, Skarżewski, J, Gütschow, M
  
• Crosstalk between Angiotensin and the Nonamyloidogenic Pathway of Alzheimer's Amyloid Precursor Protein; FEBS J 2017 Mar; 284(5): 742–753
  Kanarek, AM, Wagner, A, Küppers, J, Gütschow, M, Postina, R, Kojro, E
  
• Identification of Novel Disulfide Adducts Between the Thiol Containing Leaving Group of the Nerve Agent VX and Cysteine Containing Tripeptides Derived from Human Serum Albumin. Drug Test Anal 2017 Aug; 9(8): 1192–1203
  Kranawetvogl, A, Küppers, J, Gütschow, M, Worek, F, Thiermann, H, Elsinghorst, PW, John, H
  
• Bioanalytical Verification of V-type Nerve Agent Exposure: Simultaneous Detection of Phosphonylated Tyrosines and Cysteine-containing Disulfide-adducts Derived from Human Albumin. Anal Bioanal Chem 2018 Feb; 410(5): 1463–1474
  Kranawetvogl, A, Küppers, J, Siegert, M, Gütschow, M, Worek, F, Thiermann, H, Elsinghorst, PW, John, H
  
• Differential Ability of Pro-inflammatory and Antiinflammatory Macrophages to Perform Macropinocytosis. Mol Biol Cell 2018 Jan 1; 29(1): 53–65
  Redka, DS, Gütschow, M, Grinstein, S, Canton, J
  
• Label-free Whole Cell Biosensing for Highthroughput Discovery of Activators and Inhibitors Targeting GIRK Channels. ACS Omega 2018 Nov 30; 3(11): 14814-14823
  Krebs, KM, Pfeil, EM, Simon, K, Grundmann, M, Häberlein, F, Bautista-Aguilera, OM, Gütschow, M, Weaver, CD, Fleischmann, BK, Kostenis, E
  
• BIM-46174 Fragments as Potential Ligands of G-Proteins. Med Chem Commun 2019 Aug 21; 10(10): 1838–1843
  Küppers, J, Benkel, T, Annala, S, Schnakenburg, G, Kostenis, E, Gütschow M
  
• Transformation of the Carboxyl Group of an Amino Acid to Variously Substituted Imidazoles through a Davidson-type Heterocyclization. Synthesis 2019 Feb 18; 51(9): 1961–1068
  Küppers, J, Hympánová, M, Keuler, T, Schneider, AJ, Schnakenburg G, Gütschow, M