Pathologische Regulation von SK-Kaliumkanälen in Epilepsiemodellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des Projektes haben wir zunächst den SK2-Kanal molekular charakterisiert. Mit der systematischen Suche nach SK2 Isoformen konnten wir drei Varianten auffinden, die durch alternatives Spleißen entstehen. Diese Isoformen repräsentieren zusammen etwa 3% der gesamten SK2 RNA-Menge im Hippokampus der Ratte. Die zelluläre Funktion ist noch unklar und kann z.B. über heterologe Expression und elektrophysiologische Messungen aufgeklärt werden. Möglicherweise ergibt sich in vivo eine die SK2 Funktion modulierende Funktion durch Wechselwirkung mit nativen SK2 Untereinheiten. Dies könnte mittels 2D-Elektrophorese bestimmt werden. Außerdem haben wir zeigen können, dass es in akut epileptischem Gewebe zu einem vorwiegend proteasomalen Abbau von SK2-Kanälen kommt. Dieser Prozess eröffnet neue therapeutische Prinzipien, da die bisher verfügbaren Antikonvulsiva vor allem die Blockade von Natrium- und Calcium-permeablen Ionenkanälen als Wirkmechanismus aufweisen. Ein Kaliumkanalöffner erwies sich durchaus als antikonvulsiv wirksam, wurde aber aufgrund von Nebenwirkungen wieder zurückgezogen (Retigabin). Somit ist die pharmakologische Intervention in den Protein-Turnover von Ionenkanälen ein davon unabhängiges Wirkprinzip, welches weiter evaluiert werden sollte. TBB ist ein Caseinkinase-2-(CK2)-Inhibitor, der bei Applikation in vivo zu einer Abnahme des CK2-Proteingehaltes in epileptischen Tieren führt und tatsächlich die Epileptogenese verlangsamen kann. Als molekularen Mechanismus dieses in vivo nachweisbaren Effektes konnten wir die Zunahme der SK2-Funktion nachweisen, möglicherweise basiert dies auf eine verminderte posttranslationale Funktionshemmung durch CK2. Während TBB in vivo auf die Epileptogenese einen nachweisbaren, günstigen Effekt hat, scheint eine direkt antikonvulsive Wirkung nicht vorhanden zu sein. Somit stellt die CK2-Blockade einen neuen Mechanismus dar, um die Epileptogenese günstig zu beeinflussen. Gerade hier aber gibt es einen wesentlichen Forschungsbedarf, da momentan keine Substanz verfügbar ist, die den Erkrankungsverlauf selbst modifizieren kann (sog. disease modifier).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2018) Acute epileptiform activity induced by gabazine involves proteasomal rather than lysosomal degradation of KCa2.2 channels. Neurobiol. Dis. 112: 79-84
Müller S, Guli X, Hey J, Einsle A, Pfanz D, Sudmann V, Kirschstein T, Köhling R
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(2018) Oral administration of the casein kinase 2 inhibitor TBB leads to persistent KCa2.2 channel up-regulation in the epileptic CA1 area, but lacks antiseizure efficacy in the pilocarpine epilepsy model. Epilepsy Res. 147: 42-50
Bajorat R, Porath K, Kuhn J, Goßla E, Goerss D, Sellmann T, Köhling R, Kirschstein T
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(2019) Enhanced KCa2 function following CK2 inhibition in vivo in a model of temporal lobe epilepsy. Acta Physiologica 227 (Suppl 719): 162
Schulze F, Müller S, Guli X, Schumann L, Brehme H, Riffert T, Rohde M, Kirschstein T, Köhling R
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(2019) Proteasomal degradation of KCa2.2 channels is involved in emergence of acute epileptiform activity. Acta Physiologica 227 (Suppl 719): 182
Müller S, Sudmann V, Guli X, Kirschstein T, Köhling R
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(2019). Die Funktion und Pharmakologie der langsamen Nachhyperpolarisation von Körnerzellen des Gyrus dentatus
Laker, Debora
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(2020) CK2 inhibition prior to status epilepticus persistently enhances KCa2 function in CA1 which slows down disease progression. Front. Cell. Neurosci. 14: 33
Schulze F, Müller S, Guli X, Schumann L, Brehme H, Riffert T, Rohde M, Goerss D, Rackow S, Einsle A, Kirschstein T, Köhling R
