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Projekt
cGMP-abhängige Signalwege der Schmerzverarbeitung und Regeneration nach peripherer Nervenverletzung
Antragsteller
Professor Dr. Achim Schmidtko
Fachliche Zuordnung
Pharmakologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234406232
Schmerzreize werden von sensorischen Neuronen empfangen, deren Somata in Spinalganglien und im Ganglion trigeminale lokalisiert sind. Aus früheren Studien ist bekannt, dass die Schmerzverarbeitung in sensorischen Neuronen mit der Bildung von cGMP, der Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase I (cGKI) und der Phosphorylierung des Cystein-reichen Protein 4 (CRP4; früher als CRP2 bezeichnet) einhergeht. In aktuellen Versuchen konnten wir zeigen, dass die CRP4-Phosphorylierung in sensorischen Neuronen durch C-Typ natriuretisches Peptid (CNP) hervorgerufen wird, jedoch nicht durch atriales natriuretisches Peptid (ANP) oder Stickstoffmonoxid (NO). Dies lässt vermuten, dass ein CNP/GC-B/cGMP/cGKI/CRP4 Signalweg zur Schmerzverarbeitung in dieser neuronalen Population beiträgt. Mit Hilfe von konditionellen Knockout-Mäusen mit einer für sensorische Neurone spezifischen Deletion von GC-B, cGKI oder CRP4 werden wir die in vivo-Relevanz dieses Signalweges für die Schmerzverarbeitung und Regeneration peripherer Nerven näher untersuchen. Hierbei werden wir insbesondere die Lokalisation CNP- und GC-B-positiver Zellpopulationen, die Kinetik der CNP-Freisetzung, die schmerzrelevante cGMP-Produktion in Spinalganglien sowie nachgeschaltete Signalmechanismen charakterisieren. Nach der Klärung der Lokalisation CNP-produzierender Zellen im nozizeptiven System werden hierbei auch gewebespezifische CNP-Knockout-Mäuse näher untersucht. Im Gegensatz zu dem erwähnten neuronalen Signalweg ist die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) nicht-neuronal in Satellitenzellen des peripheren Nervensystems lokalisiert. Es ist bekannt, dass Satellitenzellen nach einer peripheren Nervenverletzung proliferieren und an der Schmerzverarbeitung beteiligt sind. Da die Expression von NO-Synthasen in sensorischen Neuronen nach peripherer Nervenverletzung gesteigert wird, könnte NO als ein parakriner Transmitter fungieren, der die cGMP-Produktion in Satellitenzellen steuert. Diese Neuron-Glia-Interaktion könnte zur Proliferation von Satellitenzellen und ihrer protektiven Funktion auf sensorische Neurone nach peripherer Nervenverletzung beitragen. Die schmerzrelevanten Funktionen der NO-GC Isoformen in Satellitenzellen und anderen Zellen des nozizeptiven Systems sind jedoch weitgehend unbekannt. Wir werden daher die in vivo-Relevanz NO-GC-abhängiger Signalwege für die Schmerzverarbeitung und Regeneration peripherer Nerven mit Hilfe von NO-GC Isoform-spezifischen konditionellen Knockout-Mäusen näher untersuchen. Die Ergebnisse sollen bisher nicht bekannte, durch cGMP vermittelte Mechanismen der Schmerzverarbeitung und Regeneration nach peripherer Nervenverletzung erklären und langfristig die Grundlage für eine innovative pharmakologische Schmerztherapie schaffen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
