Molekulare Mechanismen der Immunevasion im kolorektalen Karzinom.

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Nathalie Britzen-Laurent
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie ; Pathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 292410854

Im kolorektalen Karzinom (KRK) sind die Infiltration von T-Helfer (Th1) T-Zellen und die Expression von Interferon (IFN)-gamma-induzierten Genen mit einem verbesserten Patientenüberleben assoziiert. Jedoch sind die Mechanismen, durch die Tumoren diese Immunreaktion umgehen können, noch nicht vollständig beschrieben. Unsere vorhergehenden Daten deuteten darauf hin, dass KRK-Tumorzellen resistent gegen IFN-gamma in Tumoren werden können, sowohl in vitro als auch in situ. Wir haben herausgefunden, dass KRK-Tumorzellen IFN-induzierte Gene herunterregulieren können undresistent gegen die anti-proliferativen und pro-apoptotischen Auswirkungen von IFN-gamma sein können. Das gegenwärtige Projekt zielt darauf, die molekularen Mechanismen und die klinische Bedeutung der erworbenen IFN-gamma-Resistenz in KRK-Zellen zu bestimmen. Erste Experimente zeigten, dass die Herunterregulation des IFN-gamma-Rezeptors und die Aufregulation von Interleukin 10 (IL-10) und des IL-10-Rezeptors für den Verlust des Ansprechens auf IFN-gamma in KRK-Zellen verantwortlich sein können. Unser Ziel im aktuellen Projekt ist zu untersuchen, ob die Herunterregulation der Expression des IFN-gamma-Rezeptors in KRK-Tumorzellen ausreichend ist, um die Resistenz gegen anti-tumorigeneAuswirkungen auf IFN-gamma hervorzurufen. Außerdem werden wir mit verschiedenen in vivo Modellen den Einfluss der spezifischen Deletion des IFN-gamma-Rezeptors in Mauskolonepithelzellen auf die Entwicklung des Kolontumors analysieren. Abschließend wollen wir die Rolle und die klinische Bedeutung des IL-10-Signalwegs auf die Resistenz von KRK gegen IFN-gamma beurteilen. Oberstes Ziel des gegenwärtigen Projekts ist die Existenz eines spezifischen Tumorevasionsmechanismus der IFN-gamma-dominierten Immunantwort im KRK zu beweisen. Dieses Projekt könnte wichtige Auswirkungen für die Prognose und Patientenrekrutierung bei der immunbasierten KRK-Therapie haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen