Zytostatische Pyrrol-Imidazol-Alkaloide: Totalsynthese und zelluläre Bindungspartner
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt beschäftigt sich mit der Synthese und biologischen Aktivität der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide aus Meeresschwämmen der Familien Agelasidae, Axinellidae und Halichondridae. Erreicht wurde die neuartige Totalsynthese des zytotoxischen (–)-Dibromphakellstatins über eine Dreikomponentenreaktion. (–)-Dibromphakellstatin selbst wurde gegen 42 Krebszellinien getestet, von denen zwölf IC50-Werte unterhalb von 5 µM zeigten. Das Wirkprofil von (–)-Dibromphakellstatin war durch COMPARE-Analyse keinem bekannten Mechanismus zuzuordnen. Die Inaktivität von (+)-Dibromphakellstatin deutet auf die Existenz einer biochemischen Zielstruktur. Unter den Derivaten erwies sich (–)-12R-Dibromhydroxyphakellstatin als aktiver als der Naturstoff, jedoch weniger selektiv. Das diastereomere 12S-Dibromhydroxyphakellstatin ist nicht zytotoxisch. Die Aktivität der durch Click-Reaktion mit Biotin-, Tetrafluorphenylazid- und Cumarin-Einheiten funktionalisierten Derivate war etwa um den Faktor geringer, der in vergleichbaren Fällen der Targetsuche noch tolerierbar war. Es wurde also die chemische Basis für nun geplante chemischbiologische Studien gelegt. Das tetrazyklische Gerüst des Dibromphakellstatins ist Teilstruktur von (–)-Palau'amin, dessen absolute Konfiguration durch Analyse der CD-Spektren von Modellverbindungen korrekt vorhergesagt wurde. Der zweite Sektor des Projekts beschäftigte sich mit selektiven Oxidationsreaktionen ausgehend von Dihydroroidin. Die Dehydrierung von 2-Amino-4(5)-alkylimidazol-Derivaten eröffnete den bisher effizientesten Weg zum Schlüsselbaustein Oroidin, und damit auch zur rac-Cyclooroidin, welches wahrscheinliche Biosynthesevorstufe von Oxocyclostylidol ist. Die erstmalige Fluorierung von 2-(Trichloracetyl)pyrrol unter Mikrowellen-Bedingungen hat strategische Bedeutung für die Bereitstellung fluorierter Pyrrol-Imidazol-Alkaloide, die vielfach unter Nutzung dieses Bausteins synthetisiert wurden. Der Fluorsubstituent wird als einfach zu detektierende Sonde bei der Suche nach Reaktionsbedingungen zur Zyklisierung und Dimerisierung z. B. des von uns bereits synthetisierten Fluorhymenidins dienen und sollte auch die Detektion enzymatischer Umsetzung mit aus dem Schwamm gewonnenen Enzym-Isolaten erleichtern. Große Hoffnung setzen wir in die neue 6-Acyloxylierung von 2-Azidobenzimidazol, welche die carboxylselektive Reaktion peptidischer Strukturen zu erlauben scheint und somit eine neue Methode der Photoaffinitätsmarkierung sein könnte, deren Produkte eindeutig genug sind, um durch Massenspektrometrie analysiert zu werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Improved conversion of dihydrooroidin to oroidin and ugibohlin. Z. Naturforsch. B: Chem. Sci. 2009, 64b, 1612-1616
R.-P. Moldovan, T. Lindel
- Assembly of the bisimidazolylpropene core of nagelamides C and S by double Grignard reaction. Eur. J. Org. Chem. 2010, 5415-5425
N. Jacobi, T. Lindel
- Study on the absolute configuration of (–)-palau'amine. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6353-6355
T. Lindel, D. E. N. Jacquot, M. Zöllinger, R. B. Kinnel, S. McHugh, M. Köck
- Microwave-assisted fluorination of 2-acylpyrroles: synthesis of fluorohymenidin. Org. Lett. 2012, 14, 468-471
B. Troegel, T. Lindel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/ol2029993) - Photochemical arylation of Brønsted acids with 2-azidobenzimidazole". Eur. J. Org. Chem. 2012, 681-684
A. Sudakow, P. G. Jones, T. Lindel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ejoc.201101711) - Synthesis and cytotoxicity of ring C-functionalized derivatives of the marine natural product (–)-dibromophakellstatin. Eur. J. Org. Chem. 2012, 685-698
R.-P. Moldovan, M. Zöllinger, P. G. Jones, G. Kelter, H.-H. Fiebig, T. Lindel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ejoc.201101175)
