Apoptose-auslösende Mechanismen der Tyrosinkinase TNK1: Funktionelle Charakterisierung des Signalkontexts und möglicher Einsatz in der Tumortherapie

• Applicant: Professor Dr. Thomas Seufferlein
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2006 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 29548890

TNK1 ist eine Tyrosinkinase, die in embryonalen B-Zell-Vorläufern und während der Organogenese im Magen-Darm Trakt stark exprimiert wird. In nicht transformierten adulten Geweben zeigt sich eine geringe Expression der Kinase, hämatopoetische Zellen und bestimmte Tumoren weisen eine deutliche TNK1 Expression auf. Die biologische Funktion von TNK1 ist weitgehend unbekannt. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass in humanen embryonalen Nierenzellen und Magenkarzinomzellen die alleinige Expression von TNK1 oder eine Behandlung mit TNF¿ kaum Apoptose auslöst. Werden jedoch TNK1 exprimierende Zellen mit TNFa behandelt, resultiert eine massive Apoptoseinduktion. Unsere Daten zeigen ferner, dass TNK1 die TNFa-induzierte, antiapoptotisch wirkende NF-kB Aktivierung hemmt. TNK1 kann also den TNF¿ Signalweg modulieren und dessen Signalcharakteristik determinieren. Im vorliegenden Antrag möchten wir die präzisen Mechanismen der Apoptoseinduktion durch TNK1 in TNF¿-behandelten Zellen charakterisieren und die dafür notwendigen Domänen im Protein, sowie Interaktionspartner und potentielle Substrate der Kinase identifizieren. Ferner soll die mögliche therapeutische Rolle von TNK1 als Inducer von Apoptose in Tumorzellen mit konstitutiver NF-kB Aktivierung untersucht werden.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 167: Regulation of Apoptosis and its Deregulation in Disease