Validierung der Hemmung der 17beta-HSD2 als Ansatzpunkt für die Prävention von Osteoporose: Vergleichende Untersuchung von Wirksamkeit und Sicherheit von 17beta-HSD2-Hemmstoffen mit und ohne Strukturelemente für das Targeting im Knochen

• Antragsteller: Professor Dr. Rolf Hartmann; Professor Dr. Günter Vollmer
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 296010780

Der Abfall der ovariellen Östrogenproduktion ist eine wichtige Ursache für die osteoporotische Veränderungen des Knochens. Im Gegensatz zur Erhaltung erhöhter systemischer Östradiol (E2)-Spiegel können im Knochen lokal erhöhte E2-Spiegel als relevant für die Prävention und Behandlung postmenopausaler Osteoporose angesehen werden. Es ist die Arbeitshypothese dieses Antrags, dass dies durch die Hemmung der 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 2 (17beta-HSD2) erreicht werden kann. Leistungsstarke und selektive Hemmstoffe der 17beta-HSD2 sind bereits beschrieben. Dieses Enzym wird im Knochen, aber auch in anderen Organen wie der Brustdrüse oder dem Endometrium exprimiert. Durch Hemmung der 17beta-HSD2 sollte eine Erhöhung der lokalen E2-Spiegel im Knochen induziert werden. Auf Grund der 17beta-HSD2-Expression in weiteren Organen könnte allerdings eine systemische Enzym-Inhibition durch Erhöhung lokaler E2-Spiegel z.B. in Brustdrüse und Endometrium Nebeneffekte bedingen (ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs oder endometrialer Hyperplasie).Der hohe Mineralgehalt (Hydroxylapatit) von Knochen stellt spezifische Zielstrukturen für negativ geladene Substanzen dar. Diese Gegebenheit soll für die Herstellung neuer Hemmstoffe strategisch genutzt werden.Die Ziele des geplanten Projektes sind: 1. Die Gewährleistung knochenspezifischer Wirkungen bisher beschriebener Hemmstoffe der 17beta-HSD2, indem ihre Struktur durch die Verknüpfung mit einem knochenspezifischen Carrier modifiziert werden soll. Die neu zu synthetisierende Substanz mit dem Knochencarrier sollte im Plasma stabil sein, um die notwendige Zeit für die Aufnahme im Knochen zu gewährleisten. Im Knochen sollte der aktive 17beta-HSD2-Hemmstoff durch endogene Esterasen freigesetzt werden. 2. Der Nachweis der präventiven Wirksamkeit von 2 Prüfsubstanzen in vivo in einem Tiermodell der kastrationsinduzierten Osteoporose. Diese Substanzen umfassen a) einen verfügbaren, aktiven und bereits beschriebenen unmodifizierten Hemmstoff der 17beta-HSD2 sowie b) ein entsprechendes Molekül mit Carrier, das als Ziel von Punkt 1 gefunden werden soll. 3. Die Erfassung von Sicherheitsaspekten dieses Ansatzes durch die vergleichende Untersuchung kritischer Organe (Brustdrüse, Endometrium) nach Gabe der beiden Hemmstoffe. Im Ergebnis erwarten wir die Validierung der 17beta-HSD2 als vielversprechende Zielstruktur für die Behandlung und/oder Prävention der postmenopausalen Osteoporose, sowie die Aufdeckung möglicher Probleme des Ansatzes.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen