Bedeutung des Glukosestoffwechsels für die Strahlenempfindlichkeit solider Tumoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In den beiden Vorläufer-Projekten zu den vorliegenden Untersuchungen konnte an xenotransplantierten humanen Tumoren gezeigt werden, dass die intrinsische, zelleigene Strahlenempfindlichkeit durch Besonderheiten des Tumorstoffwechsels erheblich verändert werden kann. Zu diesen Besonderheiten zählt der sog. Warburg-Metabolismus, der durch eine Deregulierung des Glukosestoffwechsels mit teilweise exzessiver Anreicherung von Milchsäure bzw. Lakat im Tumorgewebe gekennzeichnet ist. Dabei ist ein hoher Laktatgehalt im Tumor ein prognostischer – wenn auch kein individuell prädiktiver – Indikator hoher Strahlenresistenz, während „Niedriglaktattumoren“ eher strahlenempfindlich sind. Vor diesem Hintergrund verfolgte das vorliegende Projekt zwei Hypothesen: (1) Durch fraktionierte Bestrahlung induzierte Veränderungen im Tumorstoffwechsel verhindern, dass sich der prätherapeutische Laktatgehalt von Tumoren als individuell-prädiktiver Parameter ausprägen kann. (2) Wenn hohe Lakatspiegel in Tumoren mit einer hohen Strahlenresistenz verknüpft sind, dann sollte eine biochemischpharmakologische Absenkung der Laktatproduktion in soliden Tumoren zu einer Strahlensensibilisierung führen. Bei der Überprüfung beider Hypothesen bildete das sog. imBI- Verfahren (imBI: induced metabolic Bioluminescence Imaging) den methodischen Schwerpunkt. Mit imBI konnte die Hypothese 1 im Wesentlichen widerlegt werden: Strahleninduzierte metabolische Veränderungen, insbesondere im Tumorlakatgehalt, traten in der angenommenen Weise nicht auf. Allerdings konnte der ATP-Gehalt vitaler Tumorregionen als Marker oder Klassifikator der Strahlenempfindlichkeit identifiziert werden: Während dieser Wert bei sensitiven Tumoren im Verlauf der Therapie hochsignifikant unter das prätherapeutische Niveau absank, blieb er in resistentem Krebsgewebe unverändert. Ähnlich verhielt sich die durch Bestrahlung hervorgerufene Induktion Glykolyse-assoziierter Enzyme, die bei strahlensensitiven, nicht jedoch bei –resistenten Tumoren auftrat. Beide Befunden enthalten interessante translationale Aspekte, da sie sich prinzipiell auf die klinische Situation übertragen lassen. – Unerwarteterweise konnte die Hypothese 2 weder bestätigt noch widerlegt werden: Die Anwendung der Glykolyse- Hemmstoffe in der in der Literatur angegebenen Weise rief überhaupt keine Veränderung des Tumorlaktatgehalts hervor. Auch auf das Tumorwachstum hatte die Wirkstoffbehandlung keinen Einfluss. Diese Ergebnisse und eine Reihe widersprüchlicher Befunde aus der Literatur weisen darauf hin, dass die Grundlagenforschung über biochemische oder pharmakologische Hemmstrategien der Tumorglykolyse als neue Therapieansätze in Zukunft erheblich intensiviert werden sollte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Lactate enhances motility of tumor cells and inhibits monocyte migration and cytokine release. Int. J. Oncol. 39(2):453-63
Goetze K., Walenta S., Ksiazkiewicz M., Kunz-Schughart L. A., Mueller-Klieser W.
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(2011). Lactate: Metabolic key player in cancer - invited review. Cancer Res. 71(22), 6921-6925
Hirschhaeuser, F., Sattler, U.G.A. and Mueller-Klieser, W.
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(2012). [Tumor pathophysiologya review]. Strahlenther. Onkol. 188 Suppl 3, 299-303
Kunz-Schughart,L.A., Mueller-Klieser,W., and Vaupel,P.
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(2012). Effects of three modifiers of glycolysis on ATP, lactate, hypoxia, and growth in human tumor cell lines in vivo. Strahlenther. Onkol. 188, 431-437
Yaromina,A., Meyer,S., Fabian,C., Zaleska,K., Sattler,U.G., Kunz-Schughart,L.A., Mueller- Klieser,W., Zips,D., and Baumann,M.
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(2013). Glycolysis-related gene induction and ATP reduction during fractionated irradiation indicate radiation responsiveness of human tumor xenografts. Strahlenther. Onkol. 189(9), 782-788
Goetze, K., Meyer, S., Yaromina, A., Zips, D., Baumann, M., Mueller-Klieser, W.
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(2013). Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senescence in cancer therapy. Nature 501(7467):421-425
Dörr, J.R., Yu, Y., Milanovic, M., Beuster, G., Zasada, C., Däbritz, J.H.M., Lisec, J., Lenze, D., Gerhardt, A., Schleicher, K., Kratzat, S., Purfürst, B., Walenta, S., Mueller-Klieser, W., Gräler, M., Hummel, M., Keller, U., Buck, A.K., Dörken, B., Willmitzer, L., Reimann, M., Kempa, S., Lee, S. and Schmitt, C.A.
