Die immunsuppressive Rolle von Interleukin-9 bei Lungenkrebs

• Antragstellerin: Professorin Dr. Susetta Finotto, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 298128893

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Ursache für Krebstodesfälle. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass die Immuntherapie einen vielversprechenden Ansatz darstellt, um die Prognose für diese Krankheit zu verbessern. Immuntherapien begünstigen tumorinfiltrierende CD8+ T Zellen und T-Helfer (Th)1-polarisierte CD4+ T Zellen, die anti-tumorale Immunantworten kontrollieren. In der letzten Förderperiode konnten wir zeigen, dass Lungentumorzellen immunsuppressive Zytokine wie TGFβ (Transforming growth factor β) sekretieren. TGFβ wiederum inhibiert durch Th1- sowie zytotoxische T-Zellen-vermittelte anti-tumorale Immunantworten und fördert immunsuppressive Mechanismen über Tregs sowie IL-9-, IL-10- und PD-1-exprimierende T Zellen. Wir detektierten eine erhöhte IL-9 Produktion in Treg Zellen der tumoralen Region von NSCLC Patienten, die mit einer verstärkten Expression von Foxp3 korrelierte. Die Deletion von IL-9 (IL-9-/-) resultierte in einer Inhibierung des Lungentumorwachstums in einem NSCLC Mausmodell, was mit einer Induktion von CTLs, Reduktion von Foxp3+ Tregs sowie erhöhten CD4+PD-1+T Zellen assoziiert war. Die Behandlung von Lungentumor-tragenden Mäusen mit anti-PD-1 Antikörpern zeigte keinen Einfluss auf das Lungentumorwachstum, verstärkte jedoch die Produktion von IL-9. Daher blockierten wir IL-9 über Antikörpern in unserem Modell, was in einer Inhibierung der Tumorentwicklung resultierte. Schließlich fanden wir eine IL-9R Expression bei Lungentumorzellen und tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs). Aus den Ergebnissen ergibt sich unsere neue Hypothese (Fig. 8): Die Lungentumorzellen umgehen anti-tumorale Immunantworten des Wirtes über TGFβ Sekretion, was immunsuppressive Tregs fördert. Eine verstärkte IL-9 Produktion von Tregs unterstützt das Überleben von Tumorzellen und induziert die Expression von PD-1 auf T-Zellen, welche anti-tumorale Immunantworten inhibiert. Ferner detektierten wir eine Induktion von IL-9 nach Anti-PD-1 Immuntherapie, was die Notwendigkeit einer Optimierung dieser Therapie demonstriert. Hierzu wollen wir eine Kombination aus anti-PD-1- und anti-IL-9-Antikörpern in unserem Mausmodell für Lungenkrebs anwenden. Weiterhin sollen funktionelle Analysen hinsichtlich der anti-PD1/IL-9 Kombinationstherapie bei isolierten Gesamtzellen sowie TIL aus Patienten mit NSCLC erfolgen. Diese ex vivo Analysen sollen dabei helfen, die Immuntherapie gegen NSCLC zu optimieren. Zudem werden wir die Mechanismen der IL-9 Produktion bei NSCLC untersuchen und die Effekte von IL-9 auf TIL und Tumorzellen im Mausmodell und an Patientenmaterial analysieren. Ferner werden wir RNA seq Analysen von CD4+ und CD8+ TIL im Mausmodell von NSCLC durchführen, um Signaltransduktionswege zu identifizieren, die durch IL-9 in TIL reguliert werden. Das Projekt wird neue Einblicke in die funktionellen Effekte von IL-9 auf die TIL Funktion und auf Tumorwachstum bei NSCLC erlauben und soll zur einer Verbesserung der Immuntherapie bei Lungenkrebs beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen