Der C3a-Rezeptor als Modulator der spezifischen zellulären Immunantwort im Maus-Pneumoniemodell mit Chlamydia psittaci

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Klos
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 298609958

Chlamydien sind intrazelluläre Bakterien, die Schleimhäute befallen. Zoonotische Chlamydia psittaci (Cps) Isolate aus Vögeln verursachen beim Menschen lebensbedrohliche Pneumonien mit systemischer Streuung. Neuere Studien legen nahe, dass dieses gefährliche Pathogen in Deutschland etwa 2% ambulant erworbener Pneumonien verursacht. Außerdem kommt es immer wieder zu kleineren Ausbrüchen beim Umgang mit infizierten Vögeln.Das Komplementsystem wird durch Oberflächenbestandteile von Pathogenen aktiviert. Jedoch triggern auch untergehende Wirtszellen oder Immunkomplexe diese Kaskade. Komplement wirkt proinflammatorisch. Insbesondere die bei der Komplementaktivierung entstehenden Mediatoren C3a und C5a können jedoch auch die spezifische Immunantwort verstärken. Bisher versteht man nur unvollständig, wie dies zu Stande kommt.Bei der Infektion der Maus durch Cps wird das Komplementsystem frühzeitig aktiviert. Komplementfaktor C3 sowie C3a und sein Rezeptor (C3aR) spielen ab der zweiten Woche der Lungeninfektion Schlüsselrollen bei der erfolgreichen Abwehr dieses Erregers. Bei Fehlen des C3aR kommt es bei einer Infektion mit Cps in Lunge und Lymphknoten zu einer verminderten Anzahl an T Zellen, die für die Abwehr intrazellulärer Pathogene benötigt werden. Mit diesem Hintergrund ist das Projekt hauptsächlich auf C3a/C3aR als einen Eckpfeiler bei der Entwicklung einer effektiven spezifischen Immunantwort gegen Cps in der Lunge ausgerichtet. Wir wollen ein besseres Verständnis über die Rolle von C3a/C3aR und dem Komplementsystem in der Interaktion von respiratorischen Schleimhautzellen, dendritischen Zellen (DC) sowie unterschiedlichen T Zell-Subpopulationen bekommen. Wir wollen die an der späten Abwehr von Cps entscheidend beteiligten C3a-abhängigen Zellen genau bestimmen und charakterisieren, wie C3a in diesem Umfeld agiert. Wir wollen klären, inwieweit die beteiligten Zellen direkt auf C3a antworten und inwieweit eine indirekte Immunmodulation durch andere, C3aR-exprimierende Zellen vorliegt. Dabei wollen wir beleuchten, inwieweit mit Cps infizierte Lungenepithelzellen in Zellkultur Komplementfaktoren synthetisieren und lokal aktivieren, und wie diese Schleimhautzellen mittels Zytokinen mit DCs und mit T Zellen interagieren.Wir verfolgen dabei miteinander verknüpfte Fragestellungen, die alle zur Klärung der Mechanismen beitragen, über die Komplement und speziell C3a/C3aR in der Lunge zu einer verbesserten zellulären adaptiven Immunantwort und einem verbesserten Schutz gegenüber einem intrazellulären Bakterium beitragen. Viele Ergebnisse, die wir mit dieser Chlamydienart in diesem Modell detailliert herausarbeiten können, gelten vermutlich ähnlich auch für andere intrazelluläre Lungenpathogene, aber auch für extrazelluläre Erreger bei einem subakut-chronischeren Infektionsverlauf. Dies kann langfristig helfen, über eine gezielte therapeutische Immunmodulation den Verlauf von Infektionen der Lunge zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen