Charakterisierung von Zelltod nach intracerebraler Blutung

• Antragstellerin: Professorin Marietta Zille, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 298966395

Obwohl intracerebrale Blutungen (ICB) weniger häufig auftreten als ischämische Schlaganfälle (15 bis 20 % aller Schlaganfälle), weisen sie jedoch die höchste Mortalitätsrate unter den Schlaganfällen auf (ca. 50 % 30 Tage nach Schlaganfall). Therapieoptionen zur Reduktion der Mortalität und Morbidität sind begrenzt. Noch wissen wir nur wenig darüber, wie es zu einem dauerhaften Schaden im Gehirn nach ICB kommt und wie diese zum Tod/zu Behinderung führen.Da das Gehirn nur über eine begrenzte Kapazität zur spontanen Heilung verfügt, ist die Verhinderung des Absterbens von Nervenzellen eine wichtige, unmittelbare Strategie zur Schadensminimierung. Dazu ist es erforderlich, die Mechanismen zu verstehen, die zu einem Verlust von Gehirnzellen nach Blutung führen. Nervenzellen haben einen einzigartigen Zellaufbau, bestehend aus Zellkörper und Axon. Axone verbinden Nervenzellen mit einem Abstand von bis zu mehr als einem Meter. Daher ist es entscheidend, ob Vorgänge im Zellkörper, Axon oder in beiden den Verlust von Gehirnfunktionen herbeiführen.Der vorliegende Antrag hat zum Ziel, die folgende Hypothese zu untersuchen: Die dem Sterben von Nervenzellen nach intracerebraler Blutung zugrundeliegenden Mechanismen unterscheiden sich im Zellkörper und Axon, sind aktiv reguliert und altersabhängig.Dieser Antrag wird auf vorhandenem Wissen über verschiedene Vorgänge, z. B. über das Absterben von Zellen, aufbauen, um einen neuartigen Therapieansatz für ICB zu entwickeln. Ich werde pharmakologische Zelltodinhibitoren und modernste Elektronenmikroskopie verwenden, um die Morphologie der aktiv reguliert absterbenden Zellen zu beschreiben und um herauszufinden, wie dies verhindert werden kann. Potentielle Zielmoleküle werden mit innovativen molekularbiologischer Techniken untersucht, um eine komplette systematische Identifizierung und Validierung der potentiellen Therapien vorzunehmen.Dies ist eine bewährte Vorgehensweise und ich konnte bereits neue Zielmoleküle identifizieren. Jedoch hat dieser Ansatz bislang noch nicht zu einer erfolgreichen Therapie von ICB-Patienten geführt. Um die Chancen für eine Translation zum Patienten zu erhöhen, werde ich daher zwei weitere Variablen ergänzen, die bislang noch nicht untersucht wurden und die normalerweise nicht in ICB-Studien untersucht werden. Zum einen stelle ich die Hypothese auf, dass sich Zelltodmechanismen nach ICB im Zellkörper und Axon wesentlich unterscheiden, was ich mittels mikrofluidischer Untersuchungen analysieren werde. Zum anderen beabsichtige ich die Anwendung einer genetischen Strategie, die erzwungene Expression von Progerin, um die Frage zu beantworten, ob Altern einen Einfluss auf diese Mechanismen hat.Im Ergebnis dessen erwarten wir die Entwicklung neuer und schneller übertragbarer Therapieansätze für ICB. Wir rechnen damit, dass dieser neue Ansatz von anderen Wissenschaftlern angewandt wird, um neue Ziele für die ICB-Therapie zu identifizieren und zu validieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Rajiv Ratan, Ph.D.