Tight Junction-Proteine: Rolle in der Ionenhomöostase und Blutdruckregulation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dem Transport und der Barrierefunktion durch die Zellverbindungen der Tubulusepithelzellen (Tight Junctions) kommt eine wichtige Rolle bei der Wasser- und Ionenhomöostase zu. Somit liegt nahe, dass einzelne renale Tight Junction-Proteine auch wichtig für die Blutdruckregulation sind. Um den Effekt der beiden Tight Junction-Proteine Claudin-3 und Claudin-10 für die Salzresorption in der Niere und Regulation des Blutdrucks zu untersuchen, wurden Mausmodelle mit Claudin-3- und -10-Gendefizienz erstellt. Hierbei wurede eine Strategie angewandt ("Cre-Lox"), bei der parallel sowohl eine ubiquitäre als auch eine nieren- oder nierensegmentspezifische Inaktivierung der Genexpression realisiert werden kann. Dies ermöglichte eine Untersuchung von Claudin-3- und Claudin-10-Effekten sowohl in renalen als auch in extrarenalen Geweben. Claudin-3-Mangel bewirkte keine auffälligen Veränderungen der Mäuse, insbesondere zeigten sich keine Barriereveränderungen im Darmepithel (welches als Modell für die Niere untersucht wurde). Allerdings fanden wir eine Zunahme lymphozytärer Infiltrate in verschiedenen Organen, so dass vermutet wird, dass Claudin-3 zur Barrierefunktion gegenüber zellulären Infiltrationen beiträgt. Nach Abschluss dieses nicht weiter geförderten Projekts fand sich in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Helga de Vries bei Claudin-3-Mangel eine bedeutsame Veränderung in der neuronalen Barriere und Verhaltensmuster, die der schwerwiegenden humanen Erkrankung Multiple Sklerose entsprechen. Claudin-10-Mangel wurde aus methodischen Gründen organspezifisch erzeugt (konditioneller Knockout). Bei diesen Tieren trat eine Hypermagnesiämie und eine Nephrocalcinose auf. Dies zeigte dass Claudin-10 essentiell für den Transport dieser beiden Ionen im aufsteigenden Ast der Henle-Scheife ist. In diesem Zusammenhang wurden Gene identifiziert, die zu Magnesiummangelerkrankungen beitragen. Hierbei haben wir eine neues Gen (CNNM2) gefunden und charakterisiert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) Claudin tight junction proteins: novel aspects in paracellular transport. Perit. Dial. Int. 28(6): 577-584
Will C, Fromm M, Müller D
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(2009) Claudin function in the thick ascending limb of Henle's loop. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1165: 152-162
Günzel D, Haisch L, Pfaffenbach S, Krug SM, Milatz S, Amasheh S, Hunziker W, Müller D
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(2009) Claudin-10 exists in six alternatively spliced isoforms which exhibit distinct localization and function. J. Cell Sci. 122: 1507-1517
Günzel D, Stuiver M, Kausalya PJ, Haisch L, Krug SM, Rosenthal R, Meij IC, Hunziker W, Fromm M, Müller D
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(2010) Claudin- 3 acts as a sealing component of the tight junction for ions of either charge and uncharged solutes. Biochim. Biophys. Acta Biomembr. 1798: 2048-2057
Milatz S, Krug SM, Rosenthal R, Günzel D, Müller D, Schulzke JD, Amasheh S, Fromm M
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(2010) Targeted deletion of murine Cldn16 identifies extra- and intrarenal compensatory mechanisms of Ca2+ and Mg2+ wasting. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 298: F1152-F1161
Will C, Breiderhoff T, Thumfart J, Stuiver M, Kopplin K, Sommer K, Günzel D, Querfeld U, Meij IC, Shan Q, Bleich M, Willnow TE, Müller D
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(2011) CNNM2, encoding a basolateral protein required for renal Mg2+ handling, is mutated in dominant hypomagnesemia. Am. J. Hum. Genet. 88(3): 333-343
Stuiver M, Lainez S, Will C, Terryn S, Günzel D, Debaix H, Sommer K, Kopplin K, Thumfart J, Kampik NB, Querfeld U, Willnow TE, Němec V, Wagner CA, Hoenderop JG, Devuyst O, Knoers NV, Bindels RJ, Meij IC, Müller D
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(2012) Deletion of Cldn10 in the thick ascending limb impairs paracellular sodium permeability and leads to hypermagnesemia and nephrocalcinosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109(35): 14241-14246
Breiderhoff T, Himmerkus N, Stuiver M, Mutig K, Will C, Meij IC, Bachmann S, Bleich M, Willnow TE, Müller D
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(2014) Disturbed function of the blood-cerebrospinal fluid barrier aggravates neuro-inflammation. Acta Neuropathol. 128(2): 267-277
Kooij G, Kopplin K, Blasig R, Stuiver M, Koning N, Goverse G, van der Pol SM, van Het Hof B, Gollasch M, Drexhage JA, Reijerkerk A, Meij IC, Mebius R, Willnow TE, Müller D, Blasig IE, de Vries HE
