Endotheliale Regulatoren der Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Dr. Thomas Helbing; Professor Dr. Martin Moser
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299106849

Die chronische Herzinsuffizienz ist die gemeinsame Endstrecke verschiedener Herzerkrankungen, von der weltweit schätzungsweise 26 Millionen Menschen betroffen sind. Ein wesentliches Merkmal der chronischen Herzinsuffizienz ist unabhängig von der zugrunde liegenden Kardiomyopathie die diastolische Dysfunktion, dessen morphologisches Korrelat die kardiale Fibrose ist. Diese ist durch einen strukturellen Umbau des Herzens mit Fibroblastenproliferation, Bindegewebszunahme und Gefäßrarefizierung charakterisiert.Die steigende Inzidenz, die schlechte Prognose sowie das Fehlen einer anti-fibrotischen Therapie der Herzinsuffizienz erfordern die Identifikation neuer Zielmoleküle zur Entwicklung innovativer Therapieansätze.Da das kardiale Endothel zentrale Mechanismen der Pathogenese der Herzinsuffizienz reguliert, wurde in diesem Projekt erstmalig das Transkriptom des kardialen Endothels nach transverser aortaler Konstriktion (TAK), einem Krankheitsmodell der linksventrikulären Hypertrophie und Fibrose, untersucht. Dafür wurden transgene Tie2-GFP Reporter Mäuse, die das grün fluoreszierende Protein (GFP) endothelspezifisch exprimieren, einer TAK-Operation unterzogen. Nach zwei Wochen wurden GFP-positive kardiale Endothelzellen aus der Einzelzellsuspension des Herzens mittels FACS sortiert. Mit Hilfe eines cDNA Micro-Array wurde das Transkriptom kardialer Endothelzellen nach TAK im Vergleich zu Endothelzellen nach Schein-Operation analysiert. In diesen bisher nicht publizierten Daten sind nach TAK Transkripte vermehrt exprimiert, die in der Inflammation und mesenchymalen Transformation der Endothelzellen bereits beschrieben wurden und für die Pathogenese der Herzinsuffizienz relevant sein können. In diesem Micor-array war Semaphorin (Sema) 3F nach TAK eines der am stärksten differentiell heraufregulierten Transkripte. Eine Bedeutung von Sema3F, das bisher als Regulator des neuronalen Axonwachstums und der Tumorangiogenese beschrieben wurde, ist bislang in kardialen Erkrankungen unbekannt.In diesem Projekt soll die Regulation (Ziele A1-3), Funktion (Ziele B1-4) und die Signaltransduktion von endothelialem Sema3F (Ziele C1-3) in der Pathogenese der Herzinsuffizienz erstmalig untersucht werden.Unsere Vorarbeiten belegen, dass Sema3F infolge TAK, Hypoxie oder Inflammation des kardialen Endothels vermehrt exprimiert wird. Sema3F steigert über die Bindung an den Neuropilin Rezeptor 2 und Zunahme von PECAM-1 die Rekrutierung von Leukozyten ins entzündete Gewebe. Neben dieser Funktion in der Inflammation, zeigen erste in vitro Assays, dass Sema3F die VEGF-induzierte Angiogenese kardialer Endothelzellen hemmt. Durch die Charakterisierung von endothelialem Sema3F in der kardialen Fibrose versprechen sich die Antragsteller, neue Ansätze in der Therapie der Herzinsuffizienz zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen