Entschlüsselung der molekularen Prinzipien die den tumorsuppressiven bzw. onkogenischen Eigenschaften von langen nicht-kodierenden RNAs zugrunde liegen

• Antragsteller: Dr. Mathias Munschauer
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299175676

Entschlüsselung der molekularen Prinzipien die den tumorsuppressiven bzw. onkogenischen Eigenschaften von langen nicht-kodierenden RNAs zugrunde liegen.Eine der faszinierendsten Fragen in der heutigen Genomwissenschaft beschäftigt sich mit der biologische Rolle von langen nicht-kodierenden RNAs (long non-coding RNAs, lncRNAs). LncRNAs zeigen bemerkenswerte gewebespezifische Expressionsmuster, haben klar konservierte Sequenzbereiche und gentypische Chromatin Signaturen. Einzelne lncRNAs agieren als starke Regulatoren von zellulären Transformationsprozessen und können daher als Tumorsuppressor oder Onkogen klassifiziert werden. In starkem Kontrast zu der regulatorischen Bedeutung dieser lncRNAs, mangelt es an mechanistischen Einsichten hinsichtlich ihrer molekularen Funktion. Eine wichtige Voraussetzung um die zugrundeliegenden molekularen Prinzipien zu entschlüsseln, ist die genaue Kenntnis aller spezifischen lncRNA-bindenden Proteine. Hier verwende ich RNA Antisense Aufreinigung gefolgt von quantitativer Massenspektrometrie um die direkten Bindungspartner von zwei tumorsuppressiven sowie zwei onkogenischen lncRNAs zu identifizieren. Nach der Identifikation von spezifischen Interaktionspartnern werde ich die genauen Bindungsstellen dieser Proteine auf der entsprechenden lncRNA bestimmen und kartieren. Mit Hilfe dieser Information werde ich detektierte Protein-RNA Interaktionen dann systematisch in funktionell essentielle Interaktionen und nicht-essentielle Interaktionen klassifizieren. Hierzu werde ich Protein-Bindungsstellen in lncRNAs gezielt mutieren und daraus resultierende Veränderungen im kanzerogenen Phänotyp entsprechend ihrer Beschreibung in der Literatur überwachen. Unter Verwendung der so gewonnen Einsichten werde ich dann in der Lage sein, lncRNA-assoziierte kanzerogene Phänotypen mit der spezifischen Bindung einzelner regulatorisch wichtiger Proteine in Verbindung zu setzten. Diese Studie wird also die molekularen Komponenten entschlüsseln, die notwendig sind, um einer lncRNA tumorsuppressive oder onkogenische Eigenschaften zu verleihen. Um diese Erkenntnisse abschließend zu validieren, werde ich testen ob sich funktionell wichtige RNA Sequenzen zu synthetischen lncRNA Ersatzkonstrukten zusammenschließen lassen. Dieser Ansatz wird die Tür zu neuen therapeutischen Ansätzen öffnen und unser Wissen über lncRNA-abhängige regulatorische Prozesse in Krebs grundlegend verändern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Eric Lander