Auswirkungen von metabolischen Veränderungen verursacht durch das Umgebungsmilieu auf die Wirksamkeit von Antibiotika gegen Chlamydia trachomatis

• Antragstellerin: Dr. Inga Kaufhold
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299233299

Urogenitale Infektionen mit Chlamydia trachomatis sind die am häufigsten auftretenden sexuell-übertragbaren Krankheiten weltweit. Wiederkehrende oder persistierende C. trachomatis Infektionen können zu schwerwiegenden Folgeerkrankungen wie pelvic inflammatory diseases (PID), ektopische Schwangerschaft und Unfruchtbarkeit führen. Doxycyclin und Azithromycin sind die Antibiotika der ersten Wahl gegen C. trachomatis Infektionen. Jedoch treten Behandlungsfehler bei 8% der Patienten auf. Der Grund hierfür ist noch nicht vollständig verstanden und wir fragen uns, welche bakteriellen oder Wirtszellfaktoren mit einem Therapieversagen einhergehen. Eine transiente Form einer verminderten Wirksamkeit von Antibiotika in Abwesenheit einer genetischen Veränderung wurde bereits für extrazelluläre Bakterien beschrieben. Bei dieser Form der phänotypischen Resistenz scheinen Veränderungen des Bakterien-Metabolismus die antimikrobielle Wirksamkeit zu beeinflussen. Phänotypische Resistenzen von Chlamydien wurden in vitro bei Persistenzbedingungen und während niedriger Sauerstoffbedingungen (2% O2) beschrieben. Es konnte gezeigt werden, dass C. trachomatis in diesen Wachstumszuständen weniger empfindlich für Antibiotika ist. Jedoch sind die Mechanismen hierfür noch unzureichend untersucht. Als obligat-intrazelluläres Bakterium besitzt C. trachomatis eine reduzierte Genomgröße mit unvollständigen Stoffwechselwegen. Daher ist C. trachomatis auf Metabolite der Wirtzelle angewiesen. Bestimmt Stimuli die eine chlamydiale Persistenz induzieren (z.B. Interferon-gamma) stehen in Zusammenhang mit Veränderungen im Energiestoffwechsel der Wirtszelle. Zudem beeinflussen geringe Sauerstoffbedingungen (Hypoxie, 2% O2) den Wirtszellstoffwechsel, in dem sie die Glykolyse stimulieren und die Laktat-Produktion erhöhen. Zudem bedingt die gesteigerte Protonen-Produktion einen Abfall des pH-Werts. Obwohl ein veränderter pH direkt die Wirksamkeit von Antibiotika gegen extrazelluläre Uropathogene beeinflusst, ist bisher nicht bekannt, wie die Wirt-Stoffwechselaktivität oder eine Veränderung des pH-Werts die antibiotische Wirksamkeit gegen C. trachomatis beeinflusst. Deshalb werden wir zelluläre metabolische Regulationsmechanismen verursacht durch das Umgebungsmilieu, die die antibiotische Wirksamkeit gegen C. trachomatis beeinflussen definieren. Darauf aufbauend können neue Antibiotika-Behandlungsstrategien zur Erhöhung der Wirksamkeit von Antibiotika entwickelt werden, um ein mögliches Therapieversagen von C. trachomatis Infektionen entgegenzuwirken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen