Charakterisierung der Bedeutung von Par3(B) in glomerulären Podozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Paul-Thomas Brinkkötter
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299260418

Glomeruläre Erkrankungen zählen zu den häufigsten Ursachen der terminalen Niereninsuffizienz. Dabei sind vor allem die viszeralen Epithelzellen des Glomerulus betroffen, die terminal differenzierten Podozyten. Sie umfassen mit ihren primären und sekundären Fußfortsätzen die glomerulären Kapillaren vollständig und sind somit ein wichtiger Teil des Nierenfilters. Zwischen den Fußfortsätzen der Podozyten befindet sich auf der basalen Seite der einzige Zell-Zell-Kontakt, die Schlitzmembran. Direkte und indirekte Schädigungen der Podozyten führen immer zu einer Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts, zu einer Störung der zellulären Polarität sowie zum Verplumpen der Fußfortsätze mit dem Verlust der Schlitzmembran, das sog. podocyte foot process effacement. Kürzlich konnten wir den sog. Polaritätskomplex bestehend aus den Proteinen aPKC/Par3/Par6 an der Schlitzmembran nachweisen. In Säugetieren können dabei zwei unabhängige Par3 Gene, nämlich Par3A und Par3B, unterschieden werden. Unpublizierte Vordaten unserer Gruppe zeigen, dass in Podozyten - im Gegensatz zu anderen epithelialen Zellen - Par3B das dominante Par3 Protein ist. Während die Funktion von Par3A bereits gut charakterisiert ist, ist über die Funktion von Par3B wenig bekannt. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens werden wir (i) die Funktion von Par3B hinsichtlich der Entwicklung und Aufrechterhaltung der glomerulären Filtrationsbarriere untersuchen und (ii) mittels quantitativer Massenspektrometrie die Protein-Interaktionspartner von Par3B und assoziierte Signalkaskaden im Vergleich zu Par3A charakterisieren. (iii) Außerdem werden wir die physiologische Bedeutung der unterschiedlichen Par3A und Par3B Isoformen in vivo in Nephrozyten der Fruchtfliege (Drosophila melano¬gaster) untersuchen. Wir sind überzeugt, dass wir im Rahmen dieses Forschungsvorhabens neue Erkenntnisse über die Regulation der zellulären Polarität und assoziierter Signalkaskaden in den Podozyten erhalten, die die Grundlage für neue therapeutische Ansätze glomerulärer Erkrankungen darstellen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen