in vivo Analyse der mitochondrialen Dynamik, Struktur und Funktion in Tiermodellen der Multiplen Sklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Kerschensteiner; Professor Dr. Thomas Misgeld
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299370739

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine häufige entzündliche Erkrankung des Nervensystems, bei der die fortschreitende Schädigung von Nervenzellverbindungen zu schwerwiegenden funktionellen Einschränkungen führt. Mitochondrien, wichtige energieproduzierenden Organellen, scheinen eine wesentliche Rolle bei dieser Nervenzellschädigung zu spielen. So konnte in histopathologischen Studien beobachtet werden, dass sich morphologisch und funktionell geschädigte Mitochondrien in axonalen Verbindungen ansammeln. Mit Hilfe eines In-vivo-Mikroskopieansatzes konnten wir dann in einem Tiermodell der MS zeigen, dass solche Ansammlungen geschädigter Mitochondrien der Degeneration der Axone vorangehen. Neben der lokalen Schädigung von Nervenzellverbindungen kommt es bei der MS im Verlauf zu einem fortschreitenden Verlust der häufig entzündungsfern liegenden synaptischen Nervenendigungen. Eine Erklärung für diese distale Nervenzellschädigung könnte eine unserer neueren Untersuchungen liefern, in der wir zeigen konnten, dass der Transport von Mitochondrien in Axonen, die durch eine entzündliche Läsion laufen, unterbrochen ist. Diese lokale Transportblockade führt in der Folge zu einem Organellenmangel in den distal der entzündlichen Läsion gelegenen Axonabschnitten einschliesslich der Synapsen. Mitochondrien können also auf zwei Wegen zur Nervenzellschädigung bei der MS beitragen: Auf der einen Seite kann die lokale Akkumulation funktionsgestörter Mitochondrien die Schädigung von Axonen innerhalb der entzündlichen Läsion auslösen, zum anderen kann der Mangel an transportierten Mitochondrien über Zeit zu einer distalen axonalen Dystrophie führen. Die Mechanismen, die diese unterschiedlichen Aspekte der mitochondrialen Pathologie vermitteln und ihr jeweiliger Bezug zur strukturellen Schädigung von Axonen und Synapsen sind jedoch weitgehend ungeklärt. Um die Auslösung und Folgen der mitochondrialen Schädigung besser verstehen zu können, haben wir In-vivo-Mikroskopie-Techniken entwickelt, die es uns jetzt erlauben, die Dynamik, Struktur und Funktion einzelner Mitochondrien im Rückenmark lebender Mäuse zu verfolgen. Hier möchten wir mit diesen Techniken die folgenden Hypothesen in akuten und chronischen MS-Modellen untersuchen: Hypothese 1| Die veränderte Fusion und Fission der Mitochondrien ist, gemeinsam mit der Störung des axonalen Transportes, für die Akkumulation von Mitochondrien in entzündlichen Läsionen verantwortlich. Hypothese 2| Diese Akkumulation von Mitochondrien führt zur mitochondrialen Dysfunktion, die mit einer veränderten mitochondrialen Kalziumhomöostase und einer gestörten Funktion der Atmungskette einhergeht und die axonale Degeneration im akuten Stadium der Neuroinflammation auslöst. Hypothese 3| Die verminderte Versorgung distaler Axonabschnitte mit funktionsfähigen Mitochondrien führt über eine Veränderung des dortigen Mitochondrienpools zu einer progredienten axonalen und synaptischen Dystrophie im chronischen Stadium der Neuroinflammation.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen