Identifizierung genetischer Ursachen des "Restless legs"-Syndroms
Final Report Abstract
Im Rahmen des Projektes „Identifizierung genetischer Ursachen des Restless legs-Syndroms“ wollten wir die monogene Krankheitsursache bei drei RLS-Familien identifizieren. Außerdem war unser Ziel, neue Patienten zu rekrutieren und vorhandene nachzuuntersuchen. Unser Arbeitsprogramm umfasste umfangreiche Kopplungs- und Mutationsanalysen. Bei zwei Familien führten wir genomweite Kopplungsanalysen mit Mikrosatellitenmarkern durch, die von einer detailierten Feinkartierung gefolgt wurden. Bei einer dritten Familie sequenzierten wir alle relevanten Gene in einer Region, die Kopplung mit RLS aufwies. Darüber hinaus wurden 23 neue Patienten detailliert klinisch untersucht. Einundzwanzig Familienmitglieder einer der drei großen RLS-Familien konnten nachuntersucht werden. Wir konnten keine monogene RLS-Ursache identifizieren. Allerdings fanden wir bei zwei der drei Familien einen Genort und bei einer Familie einen möglichen Risikofaktor. Wir demonstrierten, dass die beschriebenen Risikogene auch bei RLS im Kindesalter eine Rolle spielen, aber bei einer einzelnen großen Familie nicht mit RLS segregieren. Außerdem zeigten wir, dass Parkin-Mutationen den RLS4-Phänotyp beeinflussen. Wir rekrutierten 48 neue Patienten, die für weitere Untersuchungen zur Verfügung stehen. Außerdem etablierten wir neue Kooperationen, sowohl auf klinischer als auch auf molekulargenetischer Ebene. Eine monogene Ursache von RLS zu identifizieren, ist eine große Herausforderung, wie die weltweiten Fehlschläge der letzten Jahre trotz weiterer moderner technischer Möglichkeiten zeigen. Die Tatsche, dass RLS sehr häufig ist, erschwert die Bestrebungen eher. Zwar gibt es sehr viele RLS- Patienten, oft auch mit betroffenen Angehörigen, aber die großen Familien, die besonders gut für eine genomweite Kopplungsanalyse geeignet sind, weisen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit Phänokopien auf: Wenn man von einer Prävalenz von 10 % ausgeht, dann muss man annehmen, dass statistisch gesehen fast jeder zehnte Betroffene in einer Familie eine Phänokopie darstellt. Erschwerend hinzu kommen das häufige Auftreten sekundärer Formen, die häufige Komorbität mit psychiatrischen Störungen wie auch das Fehlen eines eindeutigen diagnostischen Tests. Die Diagnose basiert auf subjektiven Empfindungen und Beschreibungen der Betroffenen, die objektiv nur schwer überprüft werden können. Ob es tatsächlich monogene Formen für RLS gibt, die mit einer Veränderung der Aminosäuresequenz von Proteinen einhergehen, wird sich in den nächsten Jahren zeigen. Neuste Studien legen eine Rolle von Suszeptibilitätsfaktoren auf Expressionsebene nahe. Aufgrund der hohen Prävalenz von RLS ist es auch denkbar, dass die familiäre Häufung eher zufällig auftritt, zumal reduzierte Penetranz und das Vorhandensein von Phänokopien häufig angenommen werden müssen, um einen Genort zu finden. Es wäre vorstellbar, dass die beschriebenen Genorte mit LOD-Scores zwischen 3,4 und 4,1 doch nur Zufallsbefunde sind bzw. eher Regionen mit Suszeptibilitätsgenen anzeigen wie für RLS1 (NOS1- Gen), RLS3 (PTPRD-Gen) und RLS3* (DMRTA1-Gen) vermutet werden kann. Die weitere Forschung an monogenen und komplex-genetischen Ursachen des RLS wird schließlich dazu beitragen, die Ursachen der so häufigen Erkrankung genauer zu verstehen, und die Möglichkeiten der Diagnose und Therapie zu verbessern.
Publications
- A family-based association study of the restless legs syndrome loci 2 and 3 in a European population. Mov Disord 2007;22:207-212
Kemlink D, Polo O, Montagna P, Provini F, Stiasny-Kolster K, Oertel W, de Weerd A, Nevsimalova S, Sonka K, Högl B, Frauscher B, Poewe W, Trenkwalder C, Pramstaller PP, Ferini-Strambi L, Zucconi M, Konofal E, Arnulf I, Hadjigeorgiou GM, Happe S, Klein C, Hiller A, Lichtner P, Meitinger T, Müller-Myshok B, Winkelmann J
- Clinical trials in restless legs syndrome-Recommendations of the European RLS Study Group (EURLSSG). Mov Disord 2007;22(Suppl.18):S495-S504
Trenkwalder C, Kohnen R, Allen RP, Benes H, Ferini-Strambi L, Garcia-Borreguero D, Hadjigeorgiou GM, Happe S, Hogl B, Hornyak M, Klein C, Nass A, Montagna P, Oertel WH, O'keeffe S, Paulus W, Poewe W, Provini F, Pramstaller PP, Sieminski M, Sonka K, Stiasny-Kolster K, de Weerd A, Wetter TC, Winkelmann J, Zucconi M
- Evidence for linkage of Restless legs syndrome to chromosome 9p: Are there two distinct loci? 11. Internationaler Kongress der Movement Disorder Society, Istanbul, Türkei, Juni 2007
Lohmann-Hedrich K, Ziegler A, Neumann A, Kleesang A, Lohnau T, Muhle H, Djarmati A, König IR, Kramer PL, Stephani U, Klein C
- Evidence for linkage of Restless legs syndrome to chromosome 9p: Are there two distinct loci? Mov Disord 2007;22(Suppl.16):S1
Lohmann-Hedrich K, Ziegler A, Neumann A, Kleesang A, Lohnau T, Muhle H, Djarmati A, König IR, Kramer PL, Stephani U, Klein C
- Genetics of restless legs syndrome (RLS): State-of-theart and future directions. Mov Disord 2007;22(Suppl.18):S449-458
Winkelmann J, Polo O, Provini F, Nevsimalova S, Kemlink D, Sonka K, Hogl B, Poewe W, Stiasny-Kolster K, Oertel W, de Weerd A, Strambi LF, Zucconi M, Pramstaller PP, Arnulf I, Trenkwalder C, Klein C, Hadjigeorgiou GM, Happe S, Rye D, Montagna P
- Neurogenetik bei Bewegungsstörungen und Restless-Legs-Syndrom. Update Neurologie 2007, Darmstadt, März 2007
Klein C
- Restless legs syndrome bei Kindern. 1. Hamburger „Round Table“ Bewegungsstörungen bei Kindern. Hamburg, November 2007
Stephani U
- Blue Ribbons – Genetic Breakthroughs. 7th Scientific Forum of Parkinson’s disease and Restless legs syndrome, Paris, März 2008
Klein C
- Childhood-onset restless legs syndrome: Clinical and genetic features of 22 families. Mov Disord 2008;23:1113-1121
Muhle H, Neumann A, Lohmann-Hedrich K, Lohnau T, Lu Y, Winkler S, Waltz S, Fischenbeck A, Kramer PL, Klein C, Stephani U
- Evidence for linkage of restless legs syndrome to chromosome 9p: Are there two distinct loci? Neurology 2008;70:686-694
Lohmann-Hedrich K, Neumann A, Kleensang A, Lohnau T, Muhle H, Djarmati A, König I, Pramstaller PP, Schwinger E, Kramer PL, Ziegler A, Stephani U, Klein C
- Genetic analysis of the Parkin gene as a modifer in restless legs syndrome (RLS). Neurology 2008;70(Suppl.1):A391
Pichler I, Marroni F, Grazio D, Pedrotti S, De Grandi A, Beu Volpato C, Bolzano, Italy, Hicks A, Italy, Lohmann K, Klein C, Pramstaller P
- Genetische Ursachen des Restless legs Syndroms – Neue Forschungsergebnisse. Informationsveranstaltung für Patienten, Lübeck, Juni 2008
Lohmann K
- RLS genetics: Update on ongoing projects. Jahrestagung der European Restless Legs Syndrome Study Group, München, Dezember 2008
Klein C
